Паклитаксел: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Paclitaxel

Код ATX: L01CD01

Действующее вещество: паклитаксел (Paclitaxel)

Производитель: РУП «Белмедпрепараты» (Республика Беларусь); Новалек Фармасьютикал Пвт. Лтд. (Novalek Pharmaceutical Pvt. Ltd.) (Индия); ПАО «Фармстандарт-Биолек» (Украина); ООО «Онко Дженерикс» (Украина)

Актуализация описания и фото: 31.10.2019

Паклитаксел – противоопухолевое средство.

Форма выпуска и состав

Выпускают препарат в форме концентрата для приготовления раствора для инфузий: прозрачная, бесцветная или бледно-желтая вязкая жидкость (по 5; 16,7; 23,3; 25; 35; 41,7; 43,4; 46; 50 или 100 мл в стеклянных флаконах, укупоренных резиновой пробкой с алюминиевым / комбинированным из алюминия и пластмассы / алюминиевым с пластиковой насадкой колпачком, в картонной пачке 1 флакон; по 10 пачек с 1 флаконом по 5 или 16,7 мл в пленке; по 1 пачке с 1 флаконом по 23,3; 25; 35; 41,7; 43,4; 46; 50 или 100 мл в пленке; для стационаров флаконы по 5 или 16,7 мл в групповой коробке по 40 шт. Во флаконах темного стекла, укупоренных бромбутиловой резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с герметизирующим flip-off диском, объемом 5 или 10 мл – по 5 мл; объемом 20 мл – по 16,7 мл; объемом 50 мл – по 43,3 или 50 мл; в картонной пачке 1 флакон; для стационаров – в картонной коробке 5, 10, 30, 50 или 100 флаконов. В каждой пачке также содержится инструкция по применению Паклитаксела).

В 1 мл концентрата содержатся:

• активное вещество: паклитаксел – 6 мг;
• дополнительные компоненты: в зависимости от производителя – лимонная кислота безводная / лимонной кислоты моногидрат, этанол (этанол безводный), макрогола глицерилрицинолеат (кремофор EL) / полиоксиэтилированное касторовое масло (макроголглицерола рицинолеат).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Паклитаксел – является противоопухолевым средством растительного происхождения. Активное вещество добывают из листьев тиса коротколистного или тихоокеанского (Taxus brevifolia), путем биосинтеза. Механизм действия препарата обусловлен его способностью стимулировать сборку микротрубочек из димерных молекул тубулина, укреплять их структуру и подавлять динамическую реорганизацию в интерфазе митоза. Благодаря воздействию активного вещества происходит возникновение аномальных пучков микротрубочек в течение полного клеточного цикла и множественных звездообразных сгущений (астеров) на протяжении митоза. Таким образом, паклитаксел приводит к нарушению митотической функции клетки.

Лекарственное средство обеспечивает дозозависимое угнетение костномозгового кроветворения.

Фармакокинетика

После проведения внутривенного (в/в) инфузионного вливания Паклитаксела на протяжении 3 ч в дозе 135 мг/м², значение площади под кривой «концентрация – время» (AUC) составляет 7952 нг/мл/ч, а максимальная концентрация (C max) – 2170 нг/мл; при введении аналогичной дозы на протяжении 24 ч – 6300 нг/мл/ч и 195 нг/мл соответственно. Показатели AUC и C max являются дозозависимыми: при осуществлении в/в вливания в течение 3 ч повышение дозы активного вещества до 175 мг/м² обеспечивает возрастание этих параметров на 89 и 68%, а в течение 24 ч – на 26 и 87% соответственно.

Средний объем распределения может варьировать от 198 до 688 л/м², с белками плазмы паклитаксел связывается на 88–98%. Период полураспределения средства в ткани из крови составляет 30 мин. Препарат быстро попадает в ткани и легко адсорбируется ими, аккумулируется главным образом в печени, селезенке, желудке, поджелудочной железе, кишечнике, мышцах и сердце.

Метаболическая трансформация паклитаксела протекает в печени посредством гидроксилирования при участии изоферментов цитохрома Р 450 CYP2D8, с формированием метаболита 6-альфа-гидроксипаклитаксела, и CYP3A4, что приводит к образованию метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксела и 6-альфа,3-пара-дигидроксипаклитаксела.

Экскретируется большей частью с желчью – 90%, при повторных инфузиях кумуляция активного вещества не наблюдается. Общий клиренс составляет 12,2–23,8 л/ч/м², период полувыведения (Т 1/2) – 13,1–52,7 ч, вариабельность показателей обусловлена дозой паклитаксела и длительностью инфузии.

После в/в вливания (1–24 ч) общее выведение почками может составлять 1,3–12,6% от дозы, что свидетельствует о наличии интенсивного внепочечного клиренса (значение общего клиренса – 11–24 л/ч/м²).

Показания к применению

• карцинома яичников: распространенная форма заболевания или остаточная опухоль, превышающая 1 см, после осуществления исходной лапаротомии – терапия первой линии в сочетании с препаратами платины; метастатический рак яичников в случае отсутствия положительного результата после проведения стандартного лечения – терапия второй линии;
• карцинома молочной железы: наличие метастазов в лимфатических узлах после стандартного комбинированного лечения – адъювантная терапия; поздняя стадия рака или метастатический рак после рецидива заболевания на протяжении 6 месяцев от начала адъювантного лечения с использованием препаратов антрациклинового ряда, при отсутствии показаний для их назначения – терапия первой линии; поздняя стадия рака или метастатический рак – терапия первой линии в комбинации с антрациклинами при отсутствии противопоказаний для их использования, или в сочетании с трастузумабом при иммуногистохимически подтвержденном 2+ или 3+ уровне экспрессии HER-2/neu; поздняя стадия рака или метастатический рак на фоне прогрессирования заболевания после проведения комбинированной химиотерапии, включающей антрациклины при отсутствии противопоказаний для их назначения – терапия второй линии;
• НМРЛ (немелкоклеточный рак легкого): терапия первой линии в сочетании с цисплатином или в качестве препарата монотерапии в том случае, когда проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии не планируется;
• саркома Капоши, связанная с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД): терапия второй линии.

Противопоказания

Абсолютные:

• исходное количество нейтрофилов менее 1500/мкл у больных с солидными опухолями;
• исходное или зафиксированное в ходе терапии содержание нейтрофилов менее 1000/мкл у больных с саркомой Капоши, вызванной СПИДом;
• неконтролируемые серьезные инфекции, развивающиеся на фоне саркомы Капоши;
• возраст до 18 лет;
• беременность и период кормления грудью;
• гиперчувствительность к любому составляющему препарата, в особенности к полиоксиэтилированному касторовому маслу (макрогола глицерилрицинолеату).

Относительные (необходимо принимать Паклитаксел с особой осторожностью):

• тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 100 000/мкл), в т. ч. после химио- или лучевой терапии;
• тяжелое течение ишемической болезни сердца (ИБС);
• аритмии;
• инфаркт миокарда в анамнезе;
• печеночная недостаточность;
• острые инфекционные поражения (включая герпес, опоясывающий лишай, ветряную оспу).

Паклитаксел, инструкция по применению: способ и дозировка

В целях предупреждения тяжелых реакций гиперчувствительности всем пациентам требуется осуществлять премедикацию блокаторами Н 1 - и Н 2 -гистаминовых рецепторов, глюкокортикостероидами (ГКС), например, дексаметазон (или его эквивалент) перорально в дозе 20 мг приблизительно за 12 и 6 ч или дексаметазон в той же дозе в/в, за 30–60 мин до введения Паклитаксела, дифенгидрамин (или его эквивалент) в дозе 50 мг в/в и циметидин по 300 мг или ранитидин по 50 мг в/в за 30–60 мин до начала инфузии препарата.

При наличии солидных опухолей повторные курсы лечения Паклитакселом назначаются только после достижения количества нейтрофилов 1500/мкл (1000/мкл у больных с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом), а содержания тромбоцитов – 100 000/мкл (75 000/мкл у больных с саркомой Капоши).

Лицам, у которых после введения паклитаксела фиксировалась выраженная нейтропения (число нейтрофилов менее 500/мкл крови на протяжении 7 дней или более длительного периода) или периферическая нейропатия в тяжелой форме, при последующих курсах лечения рекомендуется уменьшить дозу противоопухолевого средства на 20% (у пациентов с саркомой Капоши, связанной со СПИДом – на 25%). Нейротоксичность и нейтропения являются дозозависимыми.

Приготовленный из концентрата раствор вводят в/в (инфузионно).

Рак яичника (инфузии проводят 1 раз в 3 недели):

• терапия 1-й линии: в дозе 175 мг/м² на протяжении 3 ч инфузионного вливания или в дозе 135 мг/м² на протяжении 24 ч, в обоих случаях с дальнейшим введением препарата платины;
• терапия 2-й линии: в режиме монотерапии – в дозе 175 мг/м² на протяжении 3 ч.

Рак молочной железы:

• адъювантная терапия после стандартного комбинированного лечения: в дозе 175 мг/м² в течение 3 ч; всего проводят 4 курса с интервалом 3 недели;
• терапия 1-й линии (инфузии проводят каждые 3 недели): в режиме монотерапии – в дозе 175 мг/м² на протяжении 3 ч; комбинированная терапия с трастузумабом: Паклитаксел вливают на протяжении 3 ч в дозе 175 мг/м² на следующий день после введения первой дозы трастузумаба; инфузии паклитаксела назначают в случае хорошей переносимости трастузумаба сразу после последующих введений этого препарата; комбинированная терапия с доксорубицином (50 мг/м²): спустя 24 часа после введения доксорубицина осуществляют вливания паклитаксела в дозе 220 мг/м² в течение 3 ч;
• терапия 2-й линии: каждые 3 недели в дозе 175 мг/м² на протяжении 3 ч.

НМРЛ (инфузии проводят каждые 3 недели):

• в режиме монотерапии: в дозе 175–225 мг/м² в течение 3 ч;
• комбинированная терапия: в дозе 175 мг/м² на протяжении 3 ч или в дозе 135 мг/м² на протяжении 24 ч инфузионного вливания, с последующим введением препарата платины.

Саркома Капоши, вызванная СПИДом:

• терапия 2-й линии: каждые 3 недели инфузии в дозе 135 мг/м² в течение 3 ч или каждые 2 недели в дозе 100 мг/м² внутривенно капельно в течение 3 ч (45–50 мг/м² в неделю);
• терапия на фоне далеко зашедшей формы СПИДа (рекомендации даны с учетом уровня иммуносупрессии): дексаметазон в составе премедикации, вводимый перорально, следует снизить до 10 мг; использование Паклитаксела допускается только при уровне нейтрофилов не ниже 1000 клеток/мкл крови, а тромбоцитов – 75 000/мкл; при тяжелой периферической нейропатии или тяжелой нейтропении (не менее 500 клеток/мкл крови на протяжении 1 недели и более) – при последующих курсах терапии нужно снизить дозу на 25%, в случае необходимости проводят поддерживающее лечение, используя гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

Раствор для в/в вливания необходимо готовить непосредственно перед проведением инфузии. Концентрат рекомендуется разводить, строго придерживаясь правил асептики, одним из следующих растворов: раствор натрия хлорида 0,9%; раствор декстрозы 5%; раствор декстрозы 5% в растворе натрия хлорида 0,9% или (в зависимости от производителя) раствор декстрозы 5% в растворе Рингера, до конечной концентрации 0,3–1,2 мг/мл. Полученные растворы могут опалесцировать из-за состава основы-носителя, что не устраняется посредством фильтрования и не влияет на эффект Паклитаксела. Готовый к использованию раствор следует подвергнуть визуальному исследованию на наличие механических примесей, выпадение осадка или изменение цвета.

Приготовленный препарат нужно вводить через встроенный в инфузионную систему мембранный фильтр с диаметром пор менее 0,22 мкм. Полученные растворы в случае хранения при температуре 25 ± 2 °C стабильны на протяжении 27 часов.

Имеются отдельные сообщения о выпадении осадка в конце 24-часовой инфузии паклитаксела. Для снижения риска возникновения нерастворимого осадка необходимо использовать препарат сразу после разведения, не допуская сильного встряхивания или перемешивания полученного раствора. В период проведения инфузии следует постоянно контролировать внешний вид раствора и при обнаружении выпавшего осадка прекратить введение средства.

Для приготовления, хранения и введения инфузионного раствора следует использовать оборудование, не содержащее деталей из поливинилхлорида (ПВХ), в целях максимального снижения воздействия на пациентов канцерогенного пластификатора диэтилгексилфталата (ДЕГФ), способного выделяться из таких деталей. Применение фильтров, которые оснащены встроенными короткими входными и/или выходными трубками из пластифицированного ПВХ, не вызывали значительного выщелачивания ДЕГФ.

Побочные действия

Побочные явления, обусловленные применением паклитаксела, в большинстве случаев являются сходными по частоте и степени тяжести при терапии рака молочной железы, рака яичников, НМРЛ или саркомы Капоши. Вместе с тем у больных с саркомой Капоши, вызванной СПИДом, чаще чем обычно фиксируются и тяжелее протекают фебрильная нейтропения, угнетение кроветворной функции, а также инфекции (включая оппортунистические).

Побочные действия паклитаксела, наблюдаемые на фоне монотерапии:

• иммунная система: очень часто – незначительно выраженные реакции повышенной чувствительности, как правило, в виде гиперемии и кожной сыпи; нечасто – выраженные реакции повышенной чувствительности, такие как отек, озноб, боли в спине, снижение артериального давления (АД), ангионевротический отек, генерализованная крапивница, нарушение функции дыхания; редко* – анафилактические реакции в т. ч. с летальным исходом; крайне редко*– анафилактический шок;
• органы кроветворения: очень часто – лихорадка, анемия, кровотечения, лейкопения, миелосупрессия, тромбоцитопения, нейтропения; редко*– фебрильная нейтропения; крайне редко*– миелодиспластический синдром, острая миелоидная лейкемия;
• сердечно-сосудистая система: очень часто – изменения на электрокардиограмме (ЭКГ), артериальная гипотензия; часто – брадикардия; нечасто – тромбоз, тромбофлебит, повышение АД, бессимптомная желудочковая тахикардия, кардиомиопатия, атриовентрикулярная блокада и обморок, тахикардия с бигеминией, инфаркт миокарда; крайне редко – суправентрикулярная тахикардия, фибрилляция предсердий, шок;
• орган слуха: очень редко* – шум в ушах, потеря слуха, вертиго, ототоксичность;
• орган зрения: очень редко* – обратимые нарушение зрения и/или поражения зрительного нерва (глазная мигрень или мерцательная скотома), деструкция стекловидного тела глаза, фотопсия; с неизвестной частотой* – макулярный отек;
• центральная и периферическая нервная система: очень часто – нейротоксичность, в основном периферическая нейропатия (как правило, умеренно выраженная; частота развития возрастала по мере накопления средства в организме); редко* – моторная нейропатия, с дальнейшей незначительной атрофией дистальной мускулатуры; крайне редко* – вегетативная нейропатия, выражающаяся ортостатической гипотензией и паралитической непроходимостью кишечника; атаксия, головная боль, головокружение, спутанность сознания, судороги, энцефалопатия, эпилептические тонико-клонические припадки по типу grand mal;
• печень и желчевыводящие пути: крайне редко*– печеночная энцефалопатия (в т. ч. со смертельным исходом), гепатонекроз (в т. ч. со смертельным исходом);
• желудочно-кишечный тракт: очень часто – рвота, диарея, тошнота, мукозит (наиболее часто при 24-часовой инфузии); редко*– ишемический колит, перфорация кишечника, кишечная непроходимость, панкреатит; крайне редко*– запор, анорексия, асцит, эзофагит, псевдомембранозный колит, тромбоз брыжеечной артерии;
• дыхательная система: редко*– дыхательная недостаточность, одышка, фиброз легких, плевральный выпот, интерстициальная пневмония, эмболия легочной артерии; крайне редко*– кашель;
• костно-мышечная система: очень часто – миалгия, артралгия; с неизвестной частотой* – системная красная волчанка;
• кожа, подкожная клетчатка и кожные придатки: очень часто – алопеция; часто – незначительные преходящие изменения кожи и ногтей; редко* – сыпь, зуд, флебит, эритема, эксфолиация кожи, воспаление подкожной жировой клетчатки, поражения кожи, сходные с последствиями лучевой терапии; фиброз и некроз кожи; крайне редко*– крапивница, онихолизис, эксфолиативный дерматит, многоформная экссудативная эритема, эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона; с неизвестной частотой – кожная красная волчанка*, склеродермия;
• лабораторные показатели: часто – усиление активности аспартатаминотрансферазы (ACT) или щелочной фосфатазы; нечасто – возрастание уровня билирубина; редко*– увеличение содержания сывороточного креатинина;
• местные реакции: часто – боль, эритема, локальный отек, индурация;
• другие: очень часто – присоединение вторичных инфекций; нечасто – септический шок; редко*– повышение температуры тела, общее недомогание, периферические отеки, обезвоживание, астения, пневмония, сепсис; частота неизвестна*– синдром лизиса опухоли.

*– постмаркетинговые данные о побочных действиях паклитаксела.

Нежелательные явления, регистрируемые при сочетанном использовании Паклитаксела со следующими лекарственными средствами в составе комбинированного лечения:

• цисплатин при терапии 1-й линии рака яичников: степень тяжести и частота развития артралгии/миалгии, нейротоксичности и гиперчувствительности были выше при сравнении с лечением цисплатином и циклофосфамидом, однако проявления миелосупрессии наблюдались реже и были выражены слабее; при использовании в комбинации с цисплатином в дозе 75 мг/м² проявления тяжелой нейротоксичности регистрировались реже при введении Паклитаксела в дозе 135 мг/м² в течение 24-часового инфузионного вливания, чем при его использовании на протяжении 3 часов в дозе 175 мг/м²;
• трастузумаб при терапии метастатического рака молочной железы 1-й линии: нижеуказанные нежелательные реакции наблюдались чаще, чем при монотерапии Паклитакселом: реакции в месте введения, сыпь, акне, герпетические высыпания, озноб, лихорадка, бессонница, ринит, синусит, носовое кровотечение, кашель, диарея, артралгия, случайные травмы, инфекции, повышение АД, тахикардия, сердечная недостаточность; при терапии 2-й линии рака молочной железы (после препаратов антрациклинового ряда) возрастала частота и тяжесть нарушений сердечной деятельности (в отдельных случаях со смертельным исходом) при сравнении с Паклитакселом в режиме монотерапии; в преобладающем большинстве побочные реакции были обратимы после проведения соответствующего лечения;
• доксорубицин при терапии рака молочной железы: у больных, ранее не получавших химиотерапии, отмечались случаи застойной сердечной недостаточности, а у ранее получавших (преимущественно с использованием антрациклинов) часто наблюдались нарушения сердечной деятельности, недостаточность функции желудочков и снижение фракции выброса левого желудочка, в отдельных случаях – инфаркт миокарда.

При одновременном назначении паклитаксела и лучевой терапии были зафиксированы случаи лучевого пневмонита.

Передозировка

К симптомам передозировки паклитаксела могут относиться мукозиты, периферическая нейропатия, аплазия костного мозга.

Лечение назначают симптоматическое, специфический антидот неизвестен. Пациент при подозрении на передозировку должен находиться под тщательным медицинским контролем.

Особые указания

Использование Паклитаксела должно проводиться под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

Препарат следует вводить в виде разбавленного раствора.

Несмотря на проведенную премедикацию, менее чем у 1% больных при терапии препаратом наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности. Частота и степень тяжести таких осложнений не зависели от дозы и схемы введения средства. В случае развития тяжелых реакций наиболее часто возникали приливы крови к коже, боль в груди, удушье, тахикардия, а также боли в конечностях, абдоминальные боли, усиленное потоотделение, повышение АД. При первых признаках тяжелых реакций гиперчувствительности необходимо срочно прекратить введение Паклитаксела и провести симптоматическое лечение, повторные курсы в таких случаях не назначают.

В месте в/в введения раствора фиксировались, как правило, легкие реакции в виде отека, эритемы, чувствительности/боли, уплотнения, кровоизлияния, которые могли спровоцировать развитие целлюлита. Такие эффекты более часто возникали при 24-часовой инфузии, чем при 3-часовой. В отдельных случаях начало подобных явлений отмечалось как непосредственно при проведении процедуры инфузионного вливания, так и спустя 7–10 дней.

Подавление функции костного мозга (в большинстве случаев нейтропения), является основной токсической реакцией, которая приводит к необходимости ограничения дозы. Зависит вероятность проявления данной реакции от схемы применения и количества вводимого препарата. При использовании цисплатина в дозе 75 мг/м² и Паклитаксела в дозе 175 мг/м² в форме 3-часовой инфузии тяжелая нейротоксичность фиксировалась чаще, чем при введении последнего в дозе 135 мг/м² в виде 24-часовой инфузии. Возрастание продолжительности инфузии в большей степени усугубляет угрозу возникновения миелосупрессии, чем увеличение дозы.

У больных с раком яичников опасность возникновения почечной недостаточности была выше при использовании комбинации паклитаксела и цисплатина, в сравнении с монотерапией цисплатином.

На фоне лечения достаточно часто обнаруживались инфекции, иногда с летальным исходом, включая пневмонию, сепсис, перитонит. Наиболее часто у пациентов наблюдались осложненные инфекционные поражения мочевыделительной системы и верхних дыхательных путей. У лиц с иммуносупрессией, вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, была зафиксирована как минимум одна оппортунистическая инфекция.

При терапии препаратом необходимо регулярно осуществлять контроль картины крови. В период лечения отмечались случаи кровотечений, большинство из которых были локальными. Частота их развития не обнаруживала прямой зависимости от дозы вводимого Паклитаксела и схемы введения.

Брадикардия и снижение/повышение АД, отмечавшиеся во время введения раствора, в большинстве случаев бессимптомны и не требуют лечения. Понижение АД и брадикардия обычно фиксировались на протяжении первых 3 ч инфузии. В процессе терапии необходимо регулярно контролировать АД, частоту сердечных сокращений (ЧСС) и других параметров жизненно важных функций (в особенности на протяжении первого часа инфузии). При использовании Паклитаксела в сочетании с доксорубицином или трастузумабом рекомендован мониторинг сердечной функции.

Если выявляются признаки нарушения сердечной проводимости, необходимо осуществлять непрерывный кардиомониторинг при повторных введениях и назначить соответствующее лечение. В тяжелых случаях применение Паклитаксела нужно приостановить или прекратить.

Симптомы нейропатии снижались или полностью снимались на протяжении нескольких месяцев после завершения терапии.

Возникновение нейропатии на фоне предшествующей терапии не является противопоказанием для лечения Паклитакселом.

Необходимо принимать во внимание вероятность воздействия этанола, содержащегося в препарате.

Учитывая потенциальный риск мутагенного эффекта паклитаксела, пациентам обоего пола рекомендуется применять эффективную контрацепцию на фоне терапии и в течение полугода после ее окончания. Пациентам мужского пола, кроме того, из-за угрозы снижения фертильности и для возможности успешного зачатия ребенка в будущем рекомендуется рассмотреть вопрос о криоконсервации спермы.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

В период терапии следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности (включая вождение автомобиля), которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты реакций. Необходимо учитывать, что премедикация, производимая до введения Паклитаксела, также может оказывать негативное влияние на способность к концентрации внимания и быстроту реакции.

Применение при беременности и лактации

Во время беременности и в период кормления грудью использование Паклитаксела противопоказано.

В процессе доклинических исследований паклитаксел проявлял эмбриотоксическое и фетотоксическое действие. При использовании средства для лечения беременных, как и при терапии другими цитотоксическими препаратами, возможно поражение плода.

Не установлено, проникает ли паклитаксел в материнское молоко. В период терапии необходимо прекратить грудное вскармливание.

Применение в детском возрасте

Педиатрическим пациентам в возрасте младше 18 лет терапия паклитакселом противопоказана ввиду отсутствия достаточных данных, подтверждающих безопасность и эффективность ее проведения у детей и подростков.

При нарушениях функции печени

При наличии печеночной недостаточности, усугубляющей риск токсичности (в частности, миелосупрессии III–IV степени) рекомендовано изменение дозы Паклитаксела. В ходе терапии пациентам данной группы требуется тщательный врачебный контроль.

Рекомендуемые дозы для больных с функциональными нарушениями печени в зависимости от уровня печеночных трансаминаз и уровня сывороточного билирубина в крови, при 24 часовой инфузии (ВГН – верхняя граница нормы):

• уровень трансаминаз менее 2 ВГН; билирубин не ниже 26 мкмоль/л – 135 мг/м²;
• уровень трансаминаз 2–10 ВГН; билирубин не ниже 26 мкмоль/л – 100 мг/м²;
• уровень трансаминаз менее 10 ВГН; билирубин 28–129 мкмоль/л – 50 мг/м²;
• уровень трансаминаз не менее 10 ВГН или билирубин выше 129 мкмоль/л – вводить паклитаксел не следует.

• уровень трансаминаз менее 10 ВГН; билирубин 22, 22–35 или 35–86 ВГН – дозы препарата 175, 135 и 90 мг/м², соответственно;
• уровень трансаминаз не менее 10 ВГН или билирубин выше 86 ВГН – вводить паклитаксел не рекомендуется.

Лекарственное взаимодействие

• доксорубицин: возможно повышение сывороточной концентрации данного вещества и его активного метаболита в крови; нежелательные реакции в виде нейтропении и стоматита проявляются сильнее при использовании паклитаксела до введения доксорубицина, а также при осуществлении инфузии, более длительной, чем рекомендовано;
• цисплатин: при введении препарата после цисплатина наблюдается сильнее выраженная миелосупрессия и уменьшение клиренса паклитаксела на 20% в сравнении с проведением инфузии препарата до цисплатина; при необходимости данной комбинации следует сначала вводить паклитаксел, а затем цисплатин;
• субстраты (элетриптан, мидазолам, фелодипин, репаглинид, ловастатин, буспирон, силденафил, триазолам, росиглитазон, симвастатин), индукторы (невирапин, карбамазепин, эфавиренз, рифампицин, фенитоин) и ингибиторы (гемфиброзил, индинавир, эритромицин, ритонавир, флуоксетин, нелфинавир, кетоконазол) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4: требуется соблюдать осторожность при назначении паклитаксела, поскольку последний метаболизируется под действием данных изоферментов;
• живые вакцины: усугубляется угроза возникновения фатальной системной вакцинной болезни, вследствие этого использование живых вакцин не рекомендовано у больных с иммуносупрессией.

Аналоги

Аналогами Паклитаксела являются Абраксан, Абитаксел, Интаксел, Пакликал, Канатаксен, Митотакс, Паклитера, Синдаксел, Паклитаксел-ЛЭНС, Целиксел и др.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, недоступном для детей и защищенном от проникновения света, при температуре, не превышающей 25 °С.

Срок годности – 2 года.

ЛП-006047

Торговое наименование:

ПАКЛИТАКСЕЛ

Международное непатентованное наименование:

паклитаксел

Лекарственная форма:

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 мл препарата содержит:

действующее вещество: паклитаксел - 6 мг;
вспомогательные вещества: макрогола глицерилрицинолеат - 527 мг; лимонная кислота - 2 мг; этанол - 396 мг.

Описание:

прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, алкалоид.

Код ATX:

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Паклитаксел является противоопухолевым препаратом, получаемым биосинтетическим путем.

Механизм действия связан со способностью стимулировать сборку микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру за счет подавления деполимеризации и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений, или «связок», микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звезд микротрубочек во время митоза.

По экспериментальным данным обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.

Фармакокинетика
Концентрация паклитаксела в плазме крови после внутривенного введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой. Фармакокинетика паклитаксела определялась после инфузий препарата в дозах 135 и 175 мг/м 2 на протяжении 3 и 24 ч. Период полувыведения и общий клиренс паклитаксела вариабельны и зависят от дозы и длительности введения: 13,0 - 52,7 ч, от 12,2 до 23,8 л/ч/м 2 , соответственно. Средний объем распределения составляет от 198 до 688 л/м 2 .

При множественных курсах лечения кумуляция паклитаксела не отмечена.

Связь с белками плазмы крови составляет в среднем 89 %.

В исследованиях in vitro на микросомах печени выявлено, что паклитаксел метаболизируется в печени при участии изофермента CYP2C8 до 6-альфа-гидроксипаклитаксела и при участии изофермента CYP3A4 до 3-пара-дигидроксипаклитаксела и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксела.

Выведение
После внутривенной инфузии паклитаксела (15-275 мг/м 2) на протяжении 1; 6 или 24 ч 1,3 -12,6 % введенной дозы выводилось почками в неизменном виде. После 3-часовой инфузии радиоактивного паклитаксела в дозах 225 - 250 мг/м 2 , в течение 120 ч 14 % радиоактивности было выведено почками, 71 % - кишечником. 5 % введенной радиоактивности выводилось кишечником в неизменном виде, остальную часть составляли метаболиты, главным образом, 6-альфагидроксипаклитаксел.

Показания к применению

Рак яичников.
- Терапия 1-ой линии в комбинации с препаратами платины у пациентов с распространенным раком яичников или с остаточной опухолью (более 1 см) после проведения исходной лапаротомии.
- Терапия 2-ой линии у пациентов с метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не приведшей к положительному результату.

Рак молочной железы.
- Адъювантная терапия у пациентов с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения;
- Терапия 1-ой линии у пациентов с поздней стадией рака или метастатическим раком после рецидива заболевания в течение 6 месяцев после начала проведения адъювантной терапии, с включением препаратов антрациклинового ряда, при отсутствии показаний для их применения;
- Терапия 1-ой линии у пациентов с поздней стадией рака или с метастатическим раком молочной железы в комбинации с препаратами антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения, либо в комбинации с трастузумабом у пациенток с иммуногистохимически подтвержденным 2+ или 3+ уровнем экспрессии HER-2;
- Терапия 2-ой линии у пациентов с поздней стадией рака или с метастатическим раком при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии. Предшествующая терапия должна включать препараты антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения.

Немелкоклеточный рак легкого.
- Терапия 1-ой линии в комбинации с цисплатином или в виде монотерапии у пациентов, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши, обусловленная СПИДом.
- Терапия 2-ой линии.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к паклитакселу или любому компоненту, входящему в состав препарата, особенно к макрогола глицерилрицинолеату (полиоксиэтилированному касторовому маслу);
• Исходное содержаний нейтрофилов менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;
• Исходное или зарегистрированное в процессе лечения содержание нейтрофилов менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом;
• Сопутствующие серьёзные неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши;
• Беременность и период грудного вскармливания;
• Детский возраст до 18 лет (нет достаточных данных по безопасности и эффективности препарата).

С осторожностью

• тромбоцитопения (менее 100000/мкл);
• печеночная недостаточность;
• острые инфекционные заболевания (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес);
• тяжелое течение ишемической болезни сердца;
• инфаркт миокарда (в анамнезе);
• аритмии.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Паклитаксел противопоказан к применению во время беременности. Соответствующие данные по применению паклитаксела беременным отсутствуют. Паклитаксел демонстрировал эмбриотоксическое и фетотоксическое действие у кроликов. Как и в случае с другими цитотоксическими препаратами, паклитаксел может вызывать поражение плода в случае его применения беременными.

Паклитаксел противопоказан к применению в период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко. Во время лечения кормление грудью следует прекратить.

Способ применения и дозы

Во избежание тяжелых реакций гиперчувствительности всем пациентам следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами, блокаторами H 1 - и Н 2 -гистаминовых рецепторов, например:

• 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 часов до введения паклитаксела, ши 20 мг дексаметазона внутривенно примерно за 30-60 мин до введения паклитаксела, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) внутривенно и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина внутривенно за 30-60 минут до введения паклитаксела.

Пациентам с солидными опухолями повторные курсы лечения паклитакселом назначаются только после достижения содержания нейтрофилов 1500/мкл (1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом), а содержание тромбоцитов - 100000/мкл (75000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом). Для пациентов, у которых развилась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов составляло менее 500/мкл в течение более чем одной недели) или с тяжелой периферической нейропатией при последующих курсах лечения паклитакселом следует снизить дозу на 20 % (на 25 % у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом). Нейротоксичность и нейтропения являются дозозависимыми.

Рак яичников:
Терапия первой линии

• 1 раз в 3 недели: 175 мг/м 2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии с последующим введением препарата платины.

• 1 раз в 3 недели: 135 мг/м 2 в виде 24-часовой инфузии с последующим введением препарата платины.

Терапия второй линии (монотерапия)

• 1 раз в 3 недели: 175 мг/м 2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии.

Рак молочной железы:
Адъювантная терапия проводится после стандартного комбинированного лечения. Паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м 2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии. Всего рекомендуется проведение 4-х курсов терапии с интервалом 3 недели.

Терапия первой линии

• монотерапия: 175 мг/м 2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.
• комбинированная терапия:
  - с трастузумабом: на следующий день после введения первой дозы трастузумаба -175 мг/м 2 паклитаксела в виде 3-х часовой внутривенной инфузии, каждые 3 недели, при хорошей переносимости трастузумаба - сразу же после введения последующих доз трастузумаба.
  - с доксорубицином (50 мг/м 2): через 24 часа после введения доксорубицина - 220 мг/м 2 паклитаксела в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Терапия второй линии
175 мг/м 2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Немелкоклеточный рак легких:

• комбинированная терапия:
  - 175 мг/м 2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии, затем - препарат платины, каждые 3 недели,
  или
  - 135 мг/м 2 в виде 24-часовой инфузии, затем - препарат платины, каждые 3 недели.
• монотерапия: 175 мг/м 2 - 225 мг/м 2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Саркома Капоши, обусловленная СПИДом:
Терапия второй линии

• 135 мг/м 2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии, каждые 3 недели или 100 мг/м 2 внутривенно капельно в течение 3-х часов, каждые 2 недели (45-50 мг/м 2 в неделю). В зависимости от уровня иммуносупрессии у пациентов с далеко зашедшей формой СПИДа, рекомендуются следующие меры:
  - снижение пероральной дозы дексаметазона (в составе премедикации) до 10 мг;
  - применение паклитаксела только при содержании нейтрофилов не менее 1000 клеток/мкл крови, тромбоцитов - 75000/мкл;
  - при тяжелой нейтропении (менее 500 клеток/мкл крови в течение недели и более) или тяжелой периферической нейропатии - уменьшение дозы паклитаксела на 25 % при последующих курсах терапии;
  - при необходимости - назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Применение при нарушении функции печени
Пациентам с печеночной недостаточностью и связанным с нею повышенным риском токсичности (в частности, миелосупрессии III-IV степени) рекомендуется коррекция дозы паклитаксела.

Необходимо установить тщательный контроль за состоянием пациентов.

Степень печеночной недостаточности
Активность «печеночных» трансаминаз		Концентрация билирубина в сыворотке крови	Доза* паклитаксела
24 часовая инфузия
< 2 х ВГН		≤ 26 мкмоль/л
2-< 10 х ВГН		≤ 26 мкмоль/л
< 10 х ВГН		28-129 мкмоль/л
≥ 10 х ВГН
3-х часовая инфузия
< 10 х ВГН		≤ 22 х ВГН
< 10 х ВГН
< 10 х ВГН
≥ 10 х ВГН

Приготовление раствора для инфузий
При приготовлении, хранении и введении паклитаксела следует пользоваться оборудованием, которое не содержит поливинилхлорида (ПВХ): например, из стекла, полипропилена или полиолефина. Раствор препарата готовят разведением концентрата до конечной концентрации паклитаксела от 0,3 до 1,2 мг/мл. В качестве разбавляющего раствора могут быть использованы: 0,9 % раствор натрия хлорида, 5 % раствор декстрозы, 5 % раствор декстрозы в 0,9 % растворе натрия хлорида, 5 % раствор декстрозы в растворе Рингера.

Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя.

При введении препарата следует использовать систему с мембранным фильтром (размер пор не более 0,22 мкм).

Растворы стабильны в течение 27 часов при хранении при температуре не выше 25 °С.

Побочное действие

Побочные эффекты, как правило, не отличаются по частоте и тяжести при лечении рака яичников, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого или саркомы Капоши. Однако, у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, чаще, чем обычно, отмечаются и тяжелее протекают инфекции (в том числе оппортунистические), угнетение кроветворения, фебрильная нейтропения.

Побочные эффекты при монотерапии:
Частота возникновения побочных эффектов приведена в соответствии со следующей шкалой: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена при помощи доступных данных).

ПРИМЕЧАНИЕ: звездочкой отмечены постмаркетинговые данные о побочных эффектах.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
очень часто: миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лихорадка, кровотечения;
редко*: фебрильная нейтропения;
очень редко*: острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром.

Нарушения со стороны иммунной системы:
очень часто: незначительные реакции повышенной чувствительности, в основном проявляющиеся в виде гиперемии («приливов» крови) и кожной сыпи;
нечасто: выраженные реакции повышенной чувствительности, требующие лечения (например, снижение артериального давления (АД), ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, генерализованная крапивница, отек, боли в спине, озноб);
редко*: анафилактические реакции (в том числе, с летальным исходом);
очень редко*: анафилактический шок.

Нарушения со стороны нервной системы:
очень часто: нейротоксичность (главным образом, периферическая нейропатия);
редко*: двигательная нейропатия (приводящая к незначительной слабости конечностей);
очень редко*: спутанность сознания, вегетативная нейропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотензией, эпилептические припадки типа grand mal, судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Нарушения со стороны сердца и сосудов:
очень часто: изменения на ЭКГ, снижение артериального давления (АД);
часто: брадикардия;
нечасто: повышение артериального давления (АД), тромбоз, тромбофлебит, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия с бигеминией, атриовентрикулярная блокада и обморок, инфаркт миокарда;
очень редко*: фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
редко*: одышка, плевральный выпот, дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии;
очень редко*: кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень часто: тошнота, рвота, диарея, мукозит;
редко*: кишечная непроходимость, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит;
очень редко*: тромбоз брыжеечной артерии, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, анорексия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
очень редко*: гепатонекроз (с летальным исходом), печеночная энцефалопатия (с летальным исходом).

Нарушения со стороны органов зрения:
очень редко*: обратимые поражения зрительного нерва и/или нарушение зрения (мерцательная скотома или глазная мигрень), фотопсия, деструкция стекловидного тела глаза;
частота неизвестна*: макулярный отек.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения:
очень редко*: потеря слуха, шум в ушах, вертиго (вестибулярное головокружение), ототоксичность.

Нарушения со стороны кожи, и подкожных тканей
очень часто: алопеция;
часто: временные незначительные изменения кожи и ногтей;
редко*: зуд, сыпь, эритема, флебит, воспаление подкожной жировой клетчатки, эксфолиация кожи, некроз и фиброз кожи, поражения кожи, напоминающие последствия лучевой терапии;
очень редко*: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная экссудативная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис;
частота неизвестна: склеродермия, кожная красная волчанка*.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
очень часто: артралгия, миалгия;
частота неизвестна*: системная красная волчанка.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:
часто: локальный отек, боль, эритема, индурация.

Лабораторные и инструментальные данные:
часто: повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности щелочной фосфатазы;
нечасто: повышение концентрации билирубина;
редко *: повышение концентрации сывороточного креатинина.

Прочие:
очень часто: присоединение вторичных инфекций;
нечасто: септический шок;
редко*: пневмония, сепсис, астения, общее недомогание, повышение температуры тела, обезвоживание, периферические отеки;
частота неизвестна*: синдром лизиса опухоли.

Побочные эффекты при комбинированной терапии

• Паклитаксел + циснлатин при терапии 1-ой линии рака яичников
  Частота и степень тяжести нейротоксичности, артралгии/миалгии и гиперчувствительности выше по сравнению с терапией циклофосфамидом и цисплатином. Напротив, проявления миелосупрессии отмечаются реже и выражены слабее, чем при применении циклофосфамида и цисплатина.
  Проявления тяжелой нейротоксичности при применении в комбинации с цисплатином в дозе 75 мг/м 2 отмечаются реже при использовании паклигаксела в дозе 135 мг/м 2 в виде 24-часовой инфузии, чем при его введении в дозе 175 мг/м 2 в виде 3-часовой инфузии.
• Паклитаксел + трастузумаб при терапии рака молочной железы
  При применении паклитаксела в комбинации с трастузумабом для терапии 1-ой линии метастатического рака молочной железы нижеперечисленные побочные эффекты отмечались чаще, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, сыпь, артралгия, тахикардия, диарея, повышение артериального давления (АД), носовое кровотечение, акне, герпетические высыпания, случайные травмы, бессонница, ринит, синусит, реакции в месте введения.
  Применение паклитаксела в комбинации с трастузумабом для терапии 2-ой линии (после препаратов антрациклинового ряда) приводило к повышению частоты и тяжести нарушений сердечной деятельности (в редких случаях со смертельным исходом) по сравнению с монотерапией паклитакселом. В большинстве случаев побочные эффекты были обратимы после назначения соответствующего лечения.
• Паклитаксел + доксорубицин при терапии рака молочной железы
  Отмечались случаи застойной сердечной недостаточности у пациентов, ранее не получавших химиотерапии. У пациентов, предварительно получавших курсы химиотерапии, особенно с применением антрациклинов, часто отмечались нарушение сердечной деятельности, уменьшение фракции выброса из левого желудочка и недостаточность функции желудочков. В редких случаях отмечался инфаркт миокарда.
• Паклитаксел + лучевая терапия
  У пациентов, которым одновременно назначали паклитаксел и лучевую терапию, отмечались случаи лучевого пневмонита.

Передозировка

Симптомы: аплазия костного мозга, периферическая нейропатия, мукозиты.
Лечение: симптоматическое.
Антидот к паклитакселу не известен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

• Цисплатин
  При введении паклитаксела после цисплатина миелосупрессия выражена сильнее, а клиренс паклитаксела ниже на 20 %, чем при введении цисплатина после паклитаксела.
• Доксорубицин
  При применении паклитаксела в комбинации с доксорубицином может повышаться содержание доксорубицина и его активного метаболита доксорубицинола в сыворотке крови. Такие побочные эффекты, как нейтропения и стоматит, выражены сильнее при применении паклитаксела перед введением доксорубицина, а также при проведении более длительной инфузии, чем рекомендовано.
• Субстраты, индукторы и ингибиторы изоферментов CYP2C8 и CYP3A4
  Паклитаксел метаболизируется при участии изоферментов CYP2C8 и CYP3A4, поэтому следует соблюдать осторожность при использовании паклитаксела на фоне лечения субстратами (например, мидазолам, буспирон, фелодипин, ловастатин, элетриптан, силденафил, симвастатин, триазолам, репаглинид и розиглитазон), индукторами (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин) или ингибиторами (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, кетоконазол, ритонавир, индинавир, нелфинавир) данных изоферментов.
• Прочие взаимодействия
  Повышенный риск развития фатальной системной вакцинной болезни возможен при совместном применении с живыми вакцинами. Применение живых вакцин у пациентов с иммуносупрессией не рекомендовано.

Особые указания

Применение паклитаксела должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. Паклитаксел следует применять в виде разбавленного раствора. Перед введением паклитаксела пациентам должна проводиться премедикация глюкокортикостероидами, блокаторами H 1 и Н 2 -гистаминовых рецепторов. Если паклитаксел используется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить паклитаксел, а затем цисплатин.

Анафилаксия и серьезные реакции гиперчувствительности
Менее чем у 1 % пациентов, несмотря на проведенную премедикацию, при лечении паклитакселом отмечались серьезные реакции гиперчувствительности. Частота и тяжесть таких реакций не зависела от дозы и схемы введения препарата. При развитии тяжелых реакций наиболее часто наблюдались удушье, приливы, боль в груди, тахикардия, а также абдоминальные боли, боли в конечностях, повышенное потоотделение, повышение артериального давления (АД).
При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности введение паклитаксела следует немедленно прекратить и при необходимости назначить симптоматическое лечение; в таких случаях нельзя назначать повторные курсы лечения препаратом.

Реакции в месте введения
Во время внутривенного введения препарата наблюдались следующие обычно легкие реакции в месте введения: отек, боль в месте введения, эритема, чувствительность в месте введения, уплотнение в месте введения, кровоизлияния, которые могут привести к развитию целлюлита. Такие реакции чаще наблюдались при 24-часовой инфузии чем при 3-часовой. В некоторых случаях начало таких реакций наблюдалось как во время инфузии, так и через 7-10 дней после нее.

Миелосупрессия
Подавление функции костного мозга (главным образом, нейтропения) зависит от дозы и схемы применения препарата и является основной токсической реакцией, ограничивающей дозу препарата. Так, например, при введении цисплатина в дозе 75 мг/м 2 и паклитаксела в дозе 175 мг/м 2 в виде 3-часовой инфузии тяжелая нейротоксичность отмечается чаще, чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м 2 в виде 24-часовой инфузии, т.е. длительность инфузии имеет большее влияние на риск развития миелосупрессии, чем доза. У пациентов с предшествующей рентгенотерапией в анамнезе нейтропения развивалась реже и в более легкой степени, и не усугублялась по мере накопления препарата в организме. У пациентов с раком яичников риск возникновения почечной недостаточности выше при применении комбинации паклитаксел + цисплатин по сравнению с монотерапией цисплатином.

Случаи развития инфекций наблюдались очень часто и иногда со смертельным исходом, включая сепсис, пневмонию и перитонит. Инфекции мочевыводящих и верхних дыхательных путей отмечались как наиболее частые осложненные инфекции. У пациентов с иммуносупрессией, пациентов с ВИЧ-инфекцией и у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, была отмечена, по меньшей мере, одна оппортунистическая инфекция.

Применение поддерживающей терапии, включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, рекомендовано для пациентов, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения.

Снижение числа тромбоцитов ниже 100000/мкл отмечалось по меньшей мере раз за все время терапии паклитакселом, иногда содержание тромбоцитов было ниже 50000/мкл. Отмечены также случаи кровотечений, большинство из которых были локальными, и частота их возникновения не связывалась с дозой паклитаксела и схемой введения.

При применении паклитаксела необходимо регулярно контролировать картину крови. Не следует назначать препарат пациентам с содержанием нейтрофилов менее 1500/мкл и менее 1000/мкл при саркоме Капоши, обусловленной СПИДом, и с содержанием тромбоцитов менее 100000/мкл (75000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом). При развитии тяжелой нейтропении (менее 500/мкл) или тяжелой периферической нейропатии в ходе лечения паклитакселом, при последующих курсах лечения рекомендуется снизить дозу на 20 % (у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, - на 25 %).

Влияние на сердечно-сосудистую систему
Снижение, повышение артериального давления (АД) и брадикардия, наблюдающиеся во время введения паклитаксела, обычно бессимптомны и в большинстве случаев не требуют лечения. Снижение артериального давления (АД) и брадикардия наблюдались обычно в течение первых 3-х часов инфузии. Также отмечались нарушения ЭКГ в виде нарушений реполяризации, таких как синусовая тахикардия, синусовая брадикардия и ранняя экстрасистола. В тяжелых случаях, лечение паклитакселом следует приостановить или прекратить. Рекомендуется контроль показателей жизненно важных функций, особенно в течение первого часа инфузии препарата. Если паклитаксел используется в комбинации с трастузумабом или доксорубицином для лечения метастатического рака молочной железы, рекомендуется контроль сердечной функции.

Случаи тяжелых нарушений сердечной проводимости были отмечены при лечении паклитакселом. При обнаружении симптомов нарушения сердечной проводимости пациентам следует назначить соответствующую терапию наряду с постоянным ЭКГ-мониторингом сердечно-сосудистой системы.

Влияние на нервную систему
Частота и тяжесть нарушений со стороны нервной системы в основном были дозозависимыми. При лечении паклитакселом часто отмечалась периферическая нейропатия, обычно умеренно выраженная. Частота развития периферической нейропатии увеличивалась по мере накопления препарата в организме. Случаи парестезии часто наблюдались в виде гиперестезии. При отмеченной тяжелой нейропатии рекомендуется снижение дозы на 20 % при последующих курсах лечения (у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом - на 25 %). Периферическая нейропатия может быть причиной прекращения терапии паклитакселом. Симптомы нейропатии уменьшались или полностью исчезали в течение нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом. Развитие нейропатии при предшествующей терапии не является противопоказанием для назначения паклитаксела.

Редко отмечались случаи нарушения вызванного потенциала зрительного нерва у пациентов со стойким повреждением зрительного нерва.

Следует принять во внимание возможное воздействие этанола, который содержится в препарате.

Влияние на желудочно-кишечный тракт
Легкие и средней тяжести случаи тошноты/рвоты, диареи, мукозита очень часто отмечались у всех пациентов. Случаи развития мукозита зависели от схемы введения препарата и чаще наблюдались при 24-часовой инфузии, чем при 3-часовой.

Редкие случаи нейтропенического энтероколита (тифлита), несмотря на совместное назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, наблюдались у пациентов, применяющих паклитаксел в виде монотерапии и в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

Печеночная недостаточность
Пациенты с печеночной недостаточностью представляют собой группу риска, связанную с токсичностью побочных эффектов, особенно миелосупрессией 3-4 степени. Следует установить тщательный контроль за состоянием пациента и при необходимости рассмотреть вопрос о корректировке дозы препарата.

Лучевой пневмонит зарегистрирован при сопутствующей лучевой терапии.

Пациентам во время лечения паклитакселом и, по крайней мере, в течение 3-х месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Вакцинация
При совместном применении паклитаксела и живых вирусных вакцин возможно потенцирование репликации вакцинного вируса и/или могут усиливаться побочные эффекты при применении вакцин, поскольку нормальные защитные механизмы могут быть угнетены по причине применения паклитаксела. Вакцинация живыми вирусными вакцинами у пациентов, применяющих паклитаксел, может привести к развитию тяжелых инфекций. Иммунный ответ пациента при введении такой вакцины может быть снижен. Следует избегать применения живых вакцин у таких пациентов и получить консультацию специалиста.

Фертильность
Принимая во внимание возможный мутагенный эффект от применения паклитаксела пациентам обоего пола должна быть рекомендована эффективная контрацепция во время терапии паклитакселом и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Также по причине возможного снижения фертильности у мужчин, может быть рекомендована криоконсервация спермы для возможности зачатия ребенка в будущем.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Паклитаксел содержит этанол, поэтому в период лечения следует воздерживаться от управления автомобилем и работы с потенциально опасными механизмами.

Проводимая пациенту премедикация перед введением паклитаксела может также оказывать негативное воздействие на способность к концентрации внимания.

Паклитаксел является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать попадания препарата на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях необходимо тщательно промыть мылом и водой, либо (глаза) большим количеством воды.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 6 мг/мл.
По 5 мл (30 мг действующего вещества), 16,7 мл (100 мг действующего вещества), 17,0 мл (102 мг действующего вещества), 20 мл (120 мг действующего вещества), 23,3 мл (140 мг действующего вещества), 25 мл (150 мг действующего вещества), 35 мл (210 мг действующего вещества), 41,7 мл (250 мг действующего вещества), 43,3 мл (260 мг действующего вещества), 46,0 мл (276 мг действующего вещества), 50 мл (300 мг действующего вещества) или 60 мл (360 мг действующего вещества) во флаконы из бесцветного нейтрального стекла тип I, укупоренные пробками резиновыми с обкаткой колпачками алюминиевыми с крышками пластиковыми.
1 флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
30, 50, 72 или 100 флаконов вместе с равным количеством инструкций по применению помещают в коробку картонную (для стационаров).

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Держатель (владелец) регистрационного удостоверения

ООО «ИРВИН 2», 140000, Московская область, г. Люберцы, ул. Котельническая, д. 13, помещение 11, комната 1.

Производитель

ООО «Фармэра», 390020, г. Рязань, пос. Элеватор, д. 4.

Наименование и адрес организации, уполномоченной держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата на принятие претензий от потребителя

ООО «ИРВИН 2», 115230, г. Москва, 1-й Нагатинский проезд, дом 10, стр. 1, а/я 333.

Лекарственная форма:   концентрат для приготовления раствора для инфузий Состав:

1 мл содержит:

действующее вещество : паклитаксел (полусинтетический) - 6 мг;

вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная - 0,5 мг, этанол - 0,5 мл, макрогола глицерилрицинолеат - до 1 мл.

Описание: Маслянистая, прозрачная, бесцветная или желтоватая жидкость. Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство - алкалоид АТХ:  

L.01.C.D Таксоиды

L.01.C.D.01 Паклитаксел

Фармакодинамика:

Противоопухолевое средство растительного происхождения. Получают полусинтетическим путем из листьев тисового дерева (Taxus brevifolia ).

Влияет на процесс деления клетки, изменяет процесс образования и стабилизации микротрубочек митотического веретена, предотвращает деполимеризацию. Вследствие этого подавляется динамическая реорганизация микротубулярной сети в интерфазе митоза, вызывает появление аномальных пучков микротрубочек на протяжении всего клеточного цикла и множественных звездчатых сгущений (астеров) в течение митоза.

Фармакокинетика:

При в/в инфузии в течение 3 ч в дозе 135 мг/м 2 максимальная концентрация составляет 2170 нг/мл, площадь под фармакокинетической кривой (AUC ) - 7952 нг/мл/ч; при введении в течение 24 ч той дозы - 195 нг/мл/ч и 6300 нг/мл/ч соответственно.

Максимальная концентрация и AUC дозозависимы: при 3 часовой инфузии увеличение дозы до 175 мг/м 2 приводит к повышению этих параметров на 68% и 89%, а при 24 ч введении - на 87% и 26% соответственно.

Средний объем распределения - 198-688 л/м 2 .

Связь с белками плазмы - 88-98%.

Период полураспределения из крови в ткани - 30 мин.

Легко проникает и адсорбируется тканями, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома CYP2D8 (с образованием метаболита - 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3A4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксел).

Выводится преимущественно с желчью - 90%. При повторных инфузиях не кумулирует.

Период полувыведения и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13,1-52,7 ч и 12,2-23,8 л/ч/м 2 соответственно. После в/в инфузии (1-24 часа) общее выведение почками составляет 1,3-12,6% от дозы, что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса. Общий клиренс - 11-24 л/ч/м 2 .

Показания:

-Рак яичников.

• Терапия первой линии в комбинации с препаратами платины у пациентов с распространенным раком яичников или остаточной опухолью (более 1 см) после проведения исходной лапаротомии;
• Терапия второй линии у пациентов с метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не приведшей к положительному результату.

-Рак молочной железы.

• Адъювантная терапия у больных с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения;
• Терапия первой линии у пациентов с поздней стадией рака или с метастатическим раком после рецидива заболевания в течение 6 месяцев после начала проведения адъювантной терапии, с включением препаратов антрациклинового ряда, при отсутствии показаний для их применения;
• Терапия первой линии у пациентов с поздней стадией рака или с метастатическим раком молочной железы в комбинации с препаратами антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения, либо в комбинации с трастузумабом у пациенток с иммуногистохимически подтвержденным 2+ или 3+ уровнем экспрессии HER -2;
• Терапия второй линии у пациентов с поздней стадией рака или с метастатическим раком при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии. Предшествующая терапия должны включать препараты антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения.

-Немелкоклеточный рак легкого

• Терапия первой линии в комбинации с цисплатином или в виде монотерапии у пациентов, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии.

-Саркома Капоши, обусловленная СПИДом.

• Терапия второй линии.

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к паклитакселу или любому компоненту, входящему в состав препарата, особенно к макрогола глицерилрицинолеату (полиоксиэтилированному касторовому маслу);

- и сходное содержание нейтрофилов <1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;

- и сходное или зарегистрированное в процессе лечения содержание нейтрофилов менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом;

- с опутствующие серьёзные неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши;

- б еременность и период кормления грудью;

- д етский возраст до 18 лет (нет достаточных данных по безопасности и эффективности препарата).

С осторожностью:

- Тромбоцитопения (менее 100000/мкл);

- печеночная недостаточность;

- острые инфекционные заболевания (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес);

- тяжелое течение ишемической болезни сердца;

- инфаркт миокарда (в анамнезе);

Аритмии.

Беременность и лактация:

Паклитаксел противопоказан к применению во время беременности. Соответствующие данные по применению паклитаксела беременным отсутствуют.

Паклитаксел демонстрировал эмбриотоксическое и фетотоксического действие у кроликов. Как и в случае с другими цитотоксическими препаратами, может вызывать поражение плода в случае его применения беременными.

Паклитаксел противопоказан к применению в период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли в грудное молоко. Во время лечения кормление грудью следует прекратить.

Способ применения и дозы:

Во избежание тяжелых реакций гиперчувствительности всем пациентам следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами, блокаторами Н 1 и Н 2 -гистаминовых рецепторов, например:

- 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 часов до введения препарата Паклитаксел

или

- 20 мг дексаметазона внутривенно примерно за 30-60 мин до введения препарата , 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) внутривенно и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина внутривенно за 30-60 минут до введения препарата .

Пациентам с солидными опухолями повторные курсы лечения препаратом назначаются только после достижения содержания нейтрофилов 1500/мкл (1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом), а содержание тромбоцитов - 100 000/мкл (75 000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом).

Для пациентов, у которых развилась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов составляло <500/мкл в течение более, чем одной недели) или с тяжелой периферической нейропатией при последующих курсах лечения препаратом следует снизить дозу на 20% (на 25% у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом). Нейротоксичность и нейтропения являются дозозависимыми.

Рак яичника:

Терапия первой линии

- 1 раз в 3 недели: 175 мг/м 2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии с последующим введением препарата платины

или

- 1 раз в 3 недели: 135 мг/м 2 в виде 24-часовой инфузии с последующим введением препарата платины.

Терапия второй линии (монотерапия)

- 1 раз в 3 недели: 175 мг/м 2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии.

Рак молочной железы:

Адъювантная терапия проводится после стандартного комбинированного лечения. Препарат вводится в дозе 175 мг/ м 2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии. Всего рекомендуется проведение 4-х курсов терапии с интервалом 3 недели.

Терапия первой линии

- монотерапия: 175 мг/м 2 в виде 3-х часовой внутривенной каждые 3 недели.

- комбинированная терапия:

• с трастузумабом: на следующий день после введения первой дозы трастузумаба - 175 мг/м 2 препарата в виде 3-х часовой внутривенной инфузии, каждые 3 недели, при хорошей переносимости трастузумаба - сразу же после введения последующих доз трастузумаба.
• с доксорубицином (50 мг/м 2): через 24 часа после введения доксорубицина - 220 мг/м 2 препарата в виде 3-х часовой внутривенной каждые 3 недели.

Терапия второй линии

- 175 мг/м 2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Немелкоклеточный рак легких:

Комбинированная терапия :

• 175 мг/м 2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии, затем - препарат платины, каждые 3 недели или
• 135 мг/м 2 в виде 24- часовой инфузии, затем - препарат платины, каждые 3 недели.

Монотерапия

175 мг/м 2 - 225 мг/м 2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Саркома Капоши, обусловленная СПИДом:

Терапия второй линии

135 мг/ м 2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии, каждые 3 недели или 100 мг/м 2 внутривенно капельно в течение 3-х часов, каждые 2 недели (45-50 мг/м 2 в неделю). В зависимости от уровня иммуносупрессии у пациентов с далеко зашедшей формой СПИДа, рекомендуются следующие меры:

- снижение пероральной дозы дексаметазона (в составе премедикации) до 10 мг;

- применение препарата только при содержании нейтрофилов не менее 1000 клеток/мкл крови, тромбоцитов - 75 000/мкл;

- при тяжелой нейтропении (не менее 500 клеток/мкл крови в течение недели и более) или тяжелой периферической нейропатии - уменьшение дозы препарата Паклитаксела на 25% при последующих курсах терапии;

- при необходимости - назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Применение у пациентов с нарушением функции печени :

Пациентам с печеночной недостаточностью и связанным с нею повышенным риском токсичности (в частности, миелосупрессии III - IV степени) рекомендуется коррекция дозы препарата

Необходимо установить тщательный контроль за состоянием пациентов.

Степень печеночной недостаточности
Активность "печеночных" трансаминаз		Концентрация билирубина в сыворотке крови	Доза* препарата Паклитаксел
24 часовая инфузия
		≤ 26 мкмоль/л
2-<10х ВГН		≤ 26 мкмоль/л
		28-129 мкмоль/л
		>129 мкмоль/л
3-х часовая инфузия
<10 х ВГН		≤ 22 х ВГН
<10 х ВГН
<10 х ВГН
		>86 х ВГН

ВГН - верхняя границы нормы

Инструкции по приготовлению раствора (при необходимости дальнейшего разведения) :

При разведении концентрата для инфузии из флакона с паклитакселом нельзя использовать иглы или подобные устройства, которые использовались с другими цитостатиками, поскольку это может вызвать сжатие пробки, что приведет к потере стерильности раствора.

Анафилаксия и серьезные реакции гиперчувствительности

Менее чем у 1% пациентов, несмотря на проведенную премедикацию, при лечении препаратом отмечались серьезные реакции гиперчувствительности. Частота и тяжесть таких реакций не зависела от дозы и схемы введения препарата. При развитии тяжелых реакций наиболее часто наблюдались удушье, приливы, боль в груди, тахикардия, а также абдоминальные боли, боли в конечностях, повышенное потоотделение, повышение артериального давления (АД).

При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности введение препарата следует немедленно прекратить и при необходимости назначить симптоматическое лечение; в таких случаях нельзя назначать повторные курсы лечения препаратом.

Реакции в месте введения

Во время внутривенного введения препарата наблюдались следующие обычно легкие реакции в месте введения: отек, боль в месте введения, эритема, чувствительность в месте введения, уплотнение в месте введения, кровоизлияния, которые могут привести к развитию целлюлита. Такие реакции чаще наблюдались при 24-часовой инфузии чем при 3-часовой. В некоторых случаях начало таких реакций наблюдалось как во время инфузии, так и через 7-10 дней после нее.

Миелосупрессия

Подавление функции костного мозга (главным образом, нейтропения) зависит от дозы и схемы применения препарата и является основной токсической реакцией, ограничивающей дозу препарата. Так, например, при введении цисплатина в дозе 75 мг/м 2 и препарата в дозе 175 мг/м 2 в виде 3-часовой инфузии тяжелая нейротоксичность отмечается чаще, чем при введении препарата в дозе 135 мг/м 2 в виде 24-часовой инфузии, т.е. длительность инфузии имеет большее влияние на риск развития миелосупрессии, чем доза.

У пациентов с предшествующей рентгенотерапией в анамнезе нейтропения развивалась реже и в более легкой степени, и не усугублялась по мере накопления препарата в организме.

У пациентов с раком яичников риск возникновения почечной недостаточности выше при применении комбинации препарат + по сравнению в монотерапией цисплатином.

Случаи развития инфекций наблюдались очень часто и иногда со смертельным исходом, включая сепсис, пневмонию и перитонит. Инфекции мочевыводящих и верхних дыхательных путей отмечались как наиболее частые осложненные инфекции. У пациентов с иммуносупрессией, пациенты с ВИЧ-инфекцией и пациенты с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, была отмечена по меньшей мере одна оппортунистическая инфекция.

Применение поддерживающей терапии, включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, рекомендовано для пациентов, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения.

Снижение числа тромбоцитов ниже 100 000/мкл отмечалось по меньшей мере раз за все время терапии препаратом , иногда содержание тромбоцитов было ниже 50000/мкл. Отмечены также случаи кровотечений, большинство из которых были локальными, и частота их возникновения не связывалась с дозой препарата и схемой введения.

При применении препарата необходимо регулярно контролировать картину крови. Не следует назначать препарат больным с содержанием нейтрофилов менее 1500/мкл и менее 1000/мкл при саркоме Капоши, обусловленной СПИДом, и с содержанием тромбоцитов менее 100 000/мкл (75 000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом).

При развитии тяжелой нейтропении (менее 500/мкл) или тяжелой периферической нейропатии в ходе лечения препаратом , при последующих курсах лечения рекомендуется снизить дозу на 20% (у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, - на 25%).

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Снижение, повышение артериального давления (АД) и брадикардия, наблюдающиеся во время введения препарата , обычно бессимптомны и в большинстве случаев не требуют лечения. Снижение артериального давления (АД) и брадикардия наблюдались обычно в течение первых 3-х часов инфузии. Также отмечались нарушения ЭКГ в виде нарушений ре-поляризации таких как синусовая тахикардия, синусовая брадикардия и ранняя экстрасистола. В тяжелых случаях, лечение препаратом следует приостановить или прекратить.

Рекомендуется контроль показателей жизненно важных функций, особенно в течение первого часа инфузии препарата. Если препарат используется в комбинации в трастузумабом или доксорубицином для лечения метастатического рака молочной железы, рекомендуется контроль сердечной функции.

Случаи тяжелых нарушений сердечной проводимости были отмечены при лечении препаратом . При обнаружении симптомов нарушения сердечной проводимости больным следует назначить соответствующую терапию наряду с постоянным ЭКГ-мониторингом сердечно-сосудистой системы.

Влияние на нервную систему

Частота и тяжесть нарушений со стороны нервной системы в основном были дозозависимыми. При лечении препаратом часто отмечалась периферическая нейропатия, обычно умеренно выраженная. Частота развития периферической нейропатии увеличивалась по мере накопления препарата в организме. Случаи парестезии часто наблюдались в виде гиперестезии.

Периферическая нейропатия может быть причиной прекращения терапии препаратом .

Симптомы нейропатии уменьшались или полностью исчезали в течение нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом.

Развитие нейропатии при предшествующей терапии не является противопоказанием для назначения препарата .

Редко отмечались случаи нарушения вызванного потенциала зрительного нерва у пациентов со стойким повреждением зрительного нерва.

Следует принять во внимание возможное воздействие этанола, который содержится в препарате .

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Легкие и средней тяжести случаи тошноты/рвоты, диареи, мукозита очень часто отмечались у всех пациентов.

Случаи развития мукозита зависели от схемы введения препарата и чаще наблюдались при 24-часовой инфузии, чем при 3-часовой.

Редкие случаи нейтропенического энтероколита (тифлита), несмотря на совместное назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, наблюдались у пациентов, применяющих препарат в виде монотерапии и в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью представляют собой группу риска, связанной с токсичностью побочных эффектов, особенно миелосупрессии 3-4 степени. Следует установить тщательный контроль за состоянием пациента и при необходимости рассмотреть вопрос о корректировке дозы препарата.

Лучевой пневмонит зарегистрирован при сопутствующей лучевой терапии.

Пациентам во время лечения препаратом и, по крайней мере, в течение 3-х месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Вакцинация

При совместном применении препарата и живых вирусных вакцин возможно потенцирование репликации вакцинного вируса и/или могут усиливаться побочные эффекты при применении вакцин, поскольку нормальные защитные механизмы могут быть угнетены по причине применения препарата . Вакцинация живыми вирусными вакцинами у пациентов, применяющих препарат , может привести к развитию тяжелых инфекций. Иммунный ответ пациента при введении такой вакцины может быть снижен.

Следует избегать применения живых вакцин у таких пациентов и получить консультацию специалиста.

Фертильность

Принимая во внимание возможный мутагенный эффект от применения препарата , пациентам обоего пола должна быть рекомендована эффективная контрацепция во время терапии препаратом и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Также по причине возможного снижения фертильности у мужчин, может быть рекомендована криоконсервация спермы для возможности зачатия ребенка в будущем.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

В период лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что раствор паклитаксела содержит , а некоторые побочные эффекты могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работе с другими механизмами. Проводимая пациенту премедикация перед введением препарата может также оказывать негативное воздействие на способность концентрации внимания.

Форма выпуска/дозировка: Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 6 мг/мл. Упаковка:

По 5 мл во флаконы из бесцветного стекла I или II гидролитического класса, или марки ХТ-1 вместимостью 10 мл и по 16,7 мл во флаконы из бесцветного стекла I или II гидролитического класса, или марки ХТ-1 вместимостью 20 мл, укупоренные пробками резиновыми и обкатанные колпачками алюминиевыми или комбинированными или алюмопластиковыми или алюминиевыми с пластиковой насадкой.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Упаковка для стационаров : по 40 флаконов с равным количеством инструкций по применению помещают в групповые коробки.

Условия хранения:

Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: ЛП-004633 Дата регистрации: 15.01.2018 Дата окончания действия: 15.01.2023 Владелец Регистрационного удостоверения: БЕЛМЕДПРЕПАРАТЫ, РУП Республика Беларусь Производитель:   Представительство:   "Белмедпрепараты" РУП Дата обновления информации:   28.02.2019 Иллюстрированные инструкции

Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Паклитаксел

Paclitaxelum (род. Paclitaxeli)

Химическое название

]-бета-(Бензоиламино)-альфа-гидроксибензолпропановой кислоты 6,12b-бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-2a,3,4,4a,6,9,10,11,12,12a, 12b-додекагидро-4,11-дигидрокси-4a,8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11-метано-1H-циклодекабензоксет-9-иловый эфир

Брутто-формула

C 47 H 51 NO 14

Фармакологическая группа вещества Паклитаксел

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

33069-62-4

Характеристика вещества Паклитаксел

Противоопухолевое средство растительного происхождения. Алкалоид, выделенный из коры тисового дерева (Taxus brevifolia), получают также полусинтетическим и синтетическим путем. Белый или почти белый кристаллический порошок. Нерастворим в воде. Высоко липофилен. Плавится при температуре 216-217 °C. Молекулярная масса — 853,9.

Фармакология

Фармакологическое действие - противоопухолевое .

Оказывает цитотоксическое антимитотическое действие. Активирует сборку микротрубочек из тубулиновых димеров и стабилизирует их, предохраняя от деполимеризации. Вследствие этого ингибирует динамическую реорганизацию микротубулярной сети в интерфазе и в период митоза. Индуцирует аномальное расположение микротрубочек в виде пучков на протяжении всего клеточного цикла и образование множественных звездчатых сгущений (астеров) в течение митоза.

Фармакокинетические параметры паклитаксела определялись после инфузий препарата в дозах 135 и 175 мг/м 2 на протяжении 3 и 24 ч при проведении рандомизированных исследований фазы 3 у больных раком яичников. При в/в введении в течение 3 ч в дозе 135 мг/м 2 C max составляла 2170 нг/мл, AUC — 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозы в течение 24 ч — 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл соответственно. C max и AUC — дозозависимы. При 3-часовой инфузии увеличение дозы на 30% (от 135 до 175 мг/м 2) приводит к повышению C max и AUC на 68 и 89% соответственно, при 24-часовой инфузии C max повышается на 87%, AUC — на 26%.

В исследованиях in vitro показано, что при концентрациях паклитаксела 0,1-50 мкг/мл 89-98% вещества связывается с белками сыворотки.

После в/в введения паклитаксела динамика снижения плазменной концентрации носит двухфазный характер: начальное быстрое снижение отражает распределение в ткани и его значительное выведение. Более поздняя фаза частично обусловлена относительно медленным высвобождением паклитаксела из тканей. При в/в введении время полураспределения из крови в ткани — в среднем 30 мин. Кажущийся V ss при 24-часовой инфузии составляет 227-688 л/м 2 . Легко проникает и адсорбируется тканями, преимущественно накапливается в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах. После в/в инфузии (1-24 ч) средние значения кумулятивной экскреции неизмененного вещества с мочой составляют 1,3-12,6% дозы (15-275 мг/м 2), что указывает на экстенсивный внепочечный клиренс. После в/в инфузии паклитаксела (15-275 мг/м) на протяжении 1; 6 или 24 ч 1,3-12,6% введенной дозы выводилось почками в неизмененном виде. После 3-часовой инфузии радиоактивного паклитаксела в дозах 225-250 мг/м 2 в течение 120 ч 14% радиофармпрепарата было выведено почками, 71% — кишечником. Кишечником было выведено 5% введенного радиофармпрепарата в неизмененном виде, остальную часть составляли метаболиты, главным образом 6-альфа-гидроксипаклитаксел.

В исследованиях in vitro на микросомах печени человека выявлено, что паклитаксел метаболизируется в печени при участии изофермента CYP2C8 до 6-альфа-гидроксипаклитаксела и при участии изофермента CYP3A4 до 3-пара-гидроксипаклитаксела и 6-альфа-3-парадигидроксипаклитаксела. Влияние нарушения функции почек на метаболизм после 3-часовой инфузии не исследовалось. Т 1/2 и суммарный клиренс вариабельны (зависят от дозы и продолжительности в/в введения): при дозах 135-175 мг/м 2 и продолжительности инфузии 3 или 24 ч средние значения Т 1/2 находятся в диапазоне 13,1-52,7 ч, клиренс — 12,2-23,8 л/ч/м 2 .

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Исследований канцерогенности паклитаксела в тестах на лабораторных животных не проводилось.

Паклитаксел оказывал мутагенное действие в тестах in vitro (хромосомные аберрации в лимфоцитах человека) и in vivo (микроядерный тест у мышей). Не проявлял мутагенной активности в тесте Эймса, при анализе генных мутаций на клетках CHO/HGPRT (тест с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка).

В экспериментальных исследованиях показано, что при в/в введении крысам дозы 1 мг/кг (6 мг/м 2) паклитаксел вызывает снижение фертильности и оказывает токсическое действие на плод. При в/в введении кроликам в дозе 3 мг/кг (33 мг/м 2) во время органогенеза оказывал токсическое действие на самок и эмбрион или плод.

Применение вещества Паклитаксел

Рак яичников:

Терапия 1-й линии в комбинации с препаратами платины у пациенток с распространенным раком яичников или с остаточной опухолью (более 1 см) после проведенной исходной лапаротомии;

Терапия 2-й линии у пациенток с метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не давшей положительного результата.

Эпителиальный рак яичников, первичный перитонеальный рак или рак фаллопиевых труб в комбинации с карбоплатином.

Рак молочной железы:

Адъювантная терапия у больных с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения;

Терапия 1-й линии у больных с поздней стадией рака или метастатическим раком после рецидива заболевания в течение 6 мес после начала проведения адъювантной терапии с включением препаратов антрациклинового ряда, при отсутствии противопоказаний для их применения;

Терапия 1-й линии у больных с поздней стадией рака или с метастатическим раком молочной железы в комбинации с препаратами антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения либо в комбинации с трастузумабом у пациенток с иммуногистохимически подтвержденным 2+ или 3+ уровнем экспрессии HER-2;

Терапия 2-й линии у больных с поздней стадией рака или метастатическим раком молочной железы при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии. Предшествующая терапия должна включать препараты антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения.

Немелкоклеточный рак легкого:

Терапия 1-й линии в комбинации с препаратом платины или в виде монотерапии у пациентов, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши, обусловленная СПИДом:

Терапия 2-й линии.

Противопоказания

Гиперчувствительность; исходное содержание нейтрофилов менее 1,5·10 9 /л у пациентов с сóлидными опухолями; исходное или зарегистрированное в процессе лечения содержание нейтрофилов менее 1·10 9 /л у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом; сопутствующие серьезные неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши; нарушение функции печени тяжелой степени; беременность и период кормления грудью; детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены).

Ограничения к применению

Угнетение костномозгового кроветворения (в т.ч. после предшествующей химио- или лучевой терапии); тромбоцитопения (менее 100·10 9 /л); печеночная недостаточность легкой и умеренной степени; острые инфекционные заболевания (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелое течение ИБС; инфаркт миокарда в анамнезе; аритмия.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности (возможно эмбрио- и фетотоксическое действие).

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко).

Побочные действия вещества Паклитаксел

Побочные эффекты, как правило, не отличаются по частоте и тяжести при лечении рака яичников, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого или саркомы Капоши. Однако у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, чаще, чем обычно, отмечаются и тяжелее протекают инфекции (в т.ч. оппортунистические), угнетение кроветворения и фебрильная нейтропения.

Опыт клинических исследований (при монотерапии)

По объединенным данным 10 исследований, включавших 812 пациентов (493 — рак яичников, 319 — рак молочной железы), с использованием различных доз и при разной продолжительности введения паклитаксела наблюдались следующие побочные эффекты.

Гематологические: нейтропения менее 2·10 9 /л (90%), нейтропения менее 0,5·10 9 /л (52%), лейкопения менее 4·10 9 /л (90%), лейкопения менее 1·10 9 /л (17%), тромбоцитопения менее 100·10 9 /л (20%), тромбоцитопения менее 50·10 9 /л (7%), анемия – уровень Hb менее 110 г/л (78%), анемия – уровень Hb менее 80 г/л (16%).

Подавление функции костного мозга (главным образом нейтропения) является основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу паклитаксела.

Нейтропения зависит в меньшей степени от дозы препарата и в большей — от продолжительности введения (более выражена при 24-часовой инфузии). Наиболее низкий уровень нейтрофилов обычно отмечается на 8-11-й день лечения, нормализация наступает на 22-й день. Повышение температуры отмечалось у 12% пациентов, инфекционные осложнения — у 30% больных. Летальный исход зарегистрирован у 1% больных с диагнозами сепсис, пневмония и перитонит. Наиболее распространенными инфекциями, сопутствующими нейтропении, являются инфекции мочевыводящих и верхних дыхательных путей.

При развитии тромбоцитопении наименьший уровень тромбоцитов обычно отмечается на 8-9-й день лечения. Кровотечения (14% случаев) были локальными, частота их возникновения не была связана с дозой и временем введения.

Частота и тяжесть анемии не зависели от дозы и режима введения паклитаксела. Переливание эритроцитарной массы потребовалось 25% больных, переливание тромбоцитарной массы — 2% пациентов.

У больных саркомой Капоши, развившейся на фоне СПИДа, угнетение костномозгового кроветворения, инфекции и фебрильная нейтропения могут возникать более часто и иметь более тяжелое течение.

Реакции повышенной чувствительности . Частота и тяжесть реакций гиперчувствительности не зависели от дозы или режима введения паклитаксела. У всех пациентов при проведении клинических исследований перед введением паклитаксела проводилась адекватная премедикация. Реакции повышенной чувствительности наблюдались у 41% больных и в основном проявлялись в виде приливов крови к лицу (28%), сыпи (12%), артериальной гипотензии (4%), одышки (2%), тахикардии (2%) и артериальной гипертензии (1%). Тяжелые реакции повышенной чувствительности, которые требовали терапевтического вмешательства (одышка, требующая применения бронхорасширяющих средств, артериальная гипотензия, требующая терапевтического вмешательства, ангионевротический отек, генерализованная крапивница), отмечались в 2% случаев. Вероятно, эти реакции являются гистаминопосредованными. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.

Сердечно-сосудистые. Артериальная гипотензия (12%, n=532) или гипертензия и брадикардия (3%, n=537) были отмечены во время введения препарата. В 1% случаев наблюдались тяжелые побочные эффекты, которые включали обморок, нарушения ритма сердца (асимптоматическая желудочковая тахикардия, бигеминия и полная AV-блокада и обморок), гипертензию и венозный тромбоз. У одного пациента с синкопе при 24-часовой инфузии паклитаксела в дозе 175 мг/м 2 развилась прогрессирующая гипотензия с летальным исходом.

В ходе клинических испытаний также наблюдались отклонения на ЭКГ (23%). В большинстве случаев не было какой-либо четкой связи между применением паклитаксела и изменениями на ЭКГ , изменения не были клинически значимыми или имели минимальное клиническое значение. У 14% пациентов с нормальными параметрами ЭКГ до включения в исследование отмечены отклонения на ЭКГ , возникшие на фоне лечения.

Неврологические . Частота и выраженность неврологических проявлений были дозозависимыми, но на них не влияла продолжительность инфузии. Периферическая нейропатия, главным образом проявляющаяся в форме парестезии, наблюдалась у 60% больных, в тяжелой форме — у 3% больных, в 1% случаев послужила причиной отмены препарата. Частота периферической нейропатии увеличивалась при нарастании суммарной дозы паклитаксела. Симптомы обычно появляются после многократного применения и ослабевают или проходят в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Предшествующая нейропатия вследствие ранее проводившегося лечения не является противопоказанием для терапии паклитакселом.

Другие серьезные неврологические нарушения, наблюдавшиеся после введения паклитаксела (менее 1% случаев): судорожные припадки типа grand mal , атаксия, энцефалопатия. Есть сообщения о нейропатии на уровне вегетативной нервной системы, которая приводила к паралитической непроходимости кишечника.

Артралгия/миалгия отмечались у 60% больных и имели тяжелый характер у 8% больных. Обычно симптомы носили транзиторный характер, появлялись через 2-3 дня после введения паклитаксела и проходили в течение нескольких дней.

Гепатотоксичность . Повышение уровня АСТ , ЩФ и билирубина в сыворотке крови наблюдалось у 19% (n=591), 22% (n=575) и 7% (n=765) больных соответственно. Описаны случаи некроза печени и энцефалопатии печеночного происхождения с летальным исходом.

Гастроинтестинальные . Тошнота/рвота, диарея и мукозит отмечались у 52; 38 и 31% больных соответственно и носили легкий или умеренный характер. Мукозит чаще отмечался при 24-часовой инфузии, нежели при 3-часовой. Кроме того, наблюдались явления непроходимости или перфорации кишечника, нейтропенического энтероколита (тифлита), тромбоз брыжеечной артерии (включая ишемический колит).

Реакции в месте в/в инъекции (13%): местный отек, болевые ощущения, эритема, индурация. Эти реакции чаще наблюдаются после 24-часовой инфузии, чем после 3-часовой. В настоящее время какие-либо специфические формы лечения реакций, связанных с экстравазацией препарата, неизвестны. Есть сообщения о развитии флебита и целлюлита при введении паклитаксела.

Другие токсические проявления. Обратимая алопеция наблюдалась у 87% больных. Полное выпадение волос отмечается почти у всех больных между 14-21-м днем терапии. Встречалось нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа (2%). Наблюдались также транзиторные кожные изменения в связи с повышенной чувствительностью к паклитакселу. Об отеке сообщалось у 21% больных, в т.ч. у 1% — в выраженной форме, но эти случаи не были причиной отмены препарата. В большинстве случаев отек был фокальным и обусловленным заболеванием. Имеются сообщения о рецидиве кожных реакций, связанных с облучением.

Пострегистрационные данные о побочных эффектах паклитаксела (при монотерапии)

Частота возникновения побочных эффектов приведена в соответствии со следующей шкалой: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100-<1/10); нечасто (≥1/1000-<1/100); редко (≥1/10000-<1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена при помощи доступных данных).

В дополнение к реакциям, выявленным в клинических испытаниях, в постмаркетинговый период были зарегистрированы следующие эффекты.

Со стороны органов кроветворения: очень редко — острая миелоидная лейкемия, миелодиспластический синдром.

Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции (в т.ч. с летальным исходом); очень редко — анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: редко — двигательная нейропатия (приводящая к незначительной слабости конечностей); очень редко — спутанность сознания, судороги, головокружение, головная боль.

Со стороны ССС : очень редко — фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, шок.

Со стороны дыхательной системы: редко — одышка, плевральный выпот, дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии; очень редко — кашель.

Со стороны органов ЖКТ : редко — панкреатит; очень редко — псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, анорексия.

Со стороны органа зрения: очень редко — обратимые поражения зрительного нерва и/или нарушение зрения (мерцательная скотома, или глазная мигрень), фотопсия, деструкция стекловидного тела глаза; частота неизвестна — макулярный отек.

Со стороны органа слуха: очень редко — потеря слуха, шум в ушах, вертиго (вестибулярное головокружение), ототоксичность.

Со стороны кожи, подкожной клетчатки и придатков кожи: редко — зуд, сыпь, эксфолиация кожи, некроз и фиброз кожи, поражения кожи, напоминающие последствия лучевой терапии; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, многоформная экссудативная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис; частота неизвестна — склеродермия, кожная красная волчанка.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна — системная красная волчанка.

Со стороны лабораторных показателей: редко — повышение концентрации сывороточного креатинина.

Прочие: редко — пневмония, сепсис, астения, общее недомогание, повышение температуры тела, обезвоживание, периферические отеки; частота неизвестна — синдром лизиса опухоли.

Побочные эффекты при комбинированной терапии

Паклитаксел + цисплатин в 1-й линии терапии рака яичников

Частота и степень тяжести нейротоксичности, артралгии/миалгии и гиперчувствительности выше по сравнению с терапией циклофосфамидом и цисплатином. Напротив, проявления миелосупрессии отмечаются реже и выражены слабее, чем при применении циклофосфамида и цисплатина. Проявления тяжелой нейротоксичности при применении в комбинации с цисплатином в дозе 75 мг/м 2 отмечаются реже при использовании паклитаксела в дозе 135 мг/м 2 в виде 24-часовой инфузии, чем при его введении в дозе 175 мг/м 2 в виде 3-часовой инфузии.

Паклитаксел + трастузумаб в терапии рака молочной железы

При применении паклитаксела в комбинации с трастузумабом в 1-й линии терапии метастатического рака молочной железы нижеперечисленные побочные эффекты отмечались чаще, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, сыпь, артралгия, тахикардия, диарея, повышение АД , носовое кровотечение, акне, герпетические высыпания, случайные травмы, инсомния, ринит, синусит, реакции в месте введения.

Применение паклитаксела в комбинации с трастузумабом во 2-й линии терапии (после препаратов антрациклинового ряда) приводило к повышению частоты и тяжести нарушений сердечной деятельности (в редких случаях со смертельным исходом) по сравнению с монотерапией паклитакселом. В большинстве случаев побочные эффекты были обратимы после назначения соответствующего лечения.

Паклитаксел + доксорубицин в терапии рака молочной железы

Отмечались случаи застойной сердечной недостаточности у пациентов, ранее не получавших химиотерапию. У пациентов, получавших курсы химиотерапии ранее, особенно с применением антрациклинов, часто отмечались нарушение сердечной деятельности, уменьшение фракции выброса левого желудочка и желудочковая недостаточность. В редких случаях отмечался инфаркт миокарда.

Паклитаксел + лучевая терапия

У пациентов, которым одновременно назначали паклитаксел и лучевую терапию, отмечались случаи лучевого пневмонита.

Взаимодействие

Цисплатин. По данным клинических исследований, при введении паклитаксела после инфузии цисплатина наблюдалась более выраженная миелосупрессия и снижение клиренса паклитаксела примерно на 33% по сравнению с обратной последовательностью введения (паклитаксел перед цисплатином).

Доксорубицин. При применении паклитаксела с доксорубицином может повышаться содержание доксорубицина и его активного метаболита доксорубицинола в сыворотке крови. Такие побочные эффекты, как нейтропения и стоматит, выражены сильнее при применении паклитаксела перед введением доксорубицина, а также при проведении более длительной инфузии, чем рекомендовано.

Субстраты, индукторы и ингибиторы изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 . Паклитаксел метаболизируется при участии изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 , поэтому следует соблюдать осторожность при использовании паклитаксела на фоне лечения субстратами (например мидазолам, буспирон, фелодипин, ловастатин, элетриптан, силденафил, симвастатин, триазолам, репаглинид и розиглитазон), индукторами (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин) или ингибиторами (например эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, кетоконазол, ритонавир, индинавир, нелфинавир) данных изоферментов.

В исследованиях in vitro кетоконазол ингибирует биотрансформацию паклитаксела. Циметидин, ранитидин, дексаметазон, дифенгидрамин не влияют на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.

Передозировка

Симптомы: миелосупрессия, периферическая нейротоксичность, мукозит.

Лечение: симптоматическое. Специфический антидот неизвестен.

Пути введения

В/в (инфузионно).

Меры предосторожности вещества Паклитаксел

Лечение должно осуществляться врачом, имеющим опыт проведения химиотерапии, и при наличии условий, необходимых для купирования осложнений. Обязателен постоянный контроль периферической крови, АД , ЧСС и других параметров жизненно важных функций (особенно при первичной инфузии или в течение первого часа введения).

При использовании паклитаксела в комбинации с цисплатином сначала следует вводить паклитаксел, а затем цисплатин.

Во избежание развития тяжелых реакций гиперчувствительности (и для улучшения переносимости) перед инфузией всем пациентам следует проводить премедикацию с использованием ГКС , антигистаминных средств и блокаторов гистаминовых H 2 -рецепторов.

Анафилаксия и серьезные реакции гиперчувствительности

При применении паклитаксела, несмотря на проведенную премедикацию, менее чем у 1% пациентов отмечались серьезные реакции гиперчувствительности. Частота и тяжесть таких реакций не зависела от дозы и схемы введения ЛС . При развитии тяжелых реакций наиболее часто наблюдались удушье, приливы, боль в груди, тахикардия, а также абдоминальная боль, боли в конечностях, повышенное потоотделение, повышение АД . При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности введение паклитаксела следует немедленно прекратить и при необходимости назначить симптоматическое лечение. В подобных случаях нельзя назначать повторные курсы лечения паклитакселом.

Реакции в месте введения

Во время в/в введения паклитаксела наблюдались следующие реакции (обычно легкие) в месте введения: отек, боль, эритема, чувствительность, уплотнение, кровоизлияния, которые могут привести к развитию целлюлита. Такие реакции чаще наблюдались при 24-часовой инфузии, чем при 3-часовой. В некоторых случаях начало таких реакций наблюдалось как во время инфузии, так и через 7-10 дней после нее.

Миелосупрессия

Подавление функции костного мозга (главным образом нейтропения) зависит от дозы и схемы применения ЛС и является основной токсической реакцией, ограничивающей дозу препарата. У пациентов с предшествующей рентгенотерапией в анамнезе нейтропения развивалась реже и в более легкой степени и не усугублялась по мере накопления препарата в организме.

У больных раком яичников риск возникновения почечной недостаточности выше при применении комбинации паклитаксел + цисплатин по сравнению с монотерапией цисплатином.

Случаи развития инфекций наблюдались очень часто и иногда со смертельным исходом, включая сепсис, пневмонию и перитонит. Инфекции мочевыводящих и верхних дыхательных путей отмечались как наиболее частые осложненные инфекции. У пациентов с иммуносупрессией (пациенты с ВИЧ-инфекцией и пациенты с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом) была отмечена по меньшей мере одна оппортунистическая инфекция.

Применение поддерживающей терапии, включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, рекомендовано для пациентов, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения.

Снижение числа тромбоцитов ниже 100·10 9 /л отмечалось, по меньшей мере, 1 раз за время терапии паклитакселом, иногда содержание тромбоцитов было ниже 50·10 9 /л. Отмечены также случаи кровотечений, большинство из которых были локальными, и частота их возникновения не связывалась с дозой паклитаксела и схемой введения.

При применении паклитаксела необходимо регулярно контролировать картину крови. Не следует назначать его больным с содержанием нейтрофилов менее 1,5·10 9 /л и менее 1,0·10 9 /л при саркоме Капоши, обусловленной СПИДом, и содержанием тромбоцитов менее 100·10 9 /л (75·10 9 /л у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом). При развитии тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов менее 0,5·10 9 /л) в течение более 7 дней при последующих курсах лечения дозу паклитаксела следует снизить на 20% (у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, — на 25%).

Влияние на ССС

Снижение, повышение АД и брадикардия, наблюдающиеся во время введения паклитаксела, обычно бессимптомны и в большинстве случаев не требуют лечения. Снижение АД и брадикардия наблюдались обычно в течение первых 3 ч инфузии.

Также отмечались случаи нарушения на ЭКГ в виде нарушений реполяризации, таких как синусовая тахикардия, синусовая брадикардия и ранние экстрасистолы.

В тяжелых случаях лечение паклитакселом следует приостановить или прекратить. Рекомендуется контроль показателей жизненно важных функций, особенно в течение первого часа инфузии препарата. Если паклитаксел применяется в комбинации с трастузумабом или доксорубицином для лечения метастатического рака молочной железы, рекомендуется контроль сердечной функции.

При лечении паклитакселом отмечены случаи тяжелых нарушений сердечной проводимости. При обнаружении симптомов нарушения сердечной проводимости больным следует назначить соответствующую терапию наряду с постоянным ЭКГ-мониторингом ССС .

При появлении в ходе лечения паклитакселом значительных нарушений сердечной проводимости необходимо назначить соответствующее лечение, а при его последующем введении следует проводить непрерывный мониторинг функций сердца.

Влияние на нервную систему

Частота и тяжесть нарушений со стороны нервной системы в основном были дозозависимыми. При лечении паклитакселом часто отмечается периферическая нейропатия, обычно умеренно выраженная. Частота развития периферической нейропатии увеличивалась по мере накопления препарата в организме. Случаи парестезии часто наблюдались в виде гиперестезии. При тяжелой нейропатии при последующих курсах лечения дозу паклитаксела рекомендуется снизить на 20% (у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, — на 25%). Периферическая нейропатия может быть причиной прекращения терапии паклитакселом. Симптомы нейропатии уменьшались или полностью исчезали в течение нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом. Развитие нейропатии не является противопоказанием для назначения паклитаксела.

Редко отмечались случаи нарушения вызванного потенциала зрительного нерва у пациентов со стойким повреждением зрительного нерва.

Следует принять во внимание возможное воздействие этанола, который содержится в препарате паклитаксела в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Влияние на ЖКТ

Случаи тошноты/рвоты/диареи, мукозита легкой и средней степени тяжести очень часто отмечались у всех пациентов. Случаи развития мукозита зависели от схемы введения паклитаксела и чаще наблюдались при 24-часовой инфузии, чем при 3-часовой. Редкие случаи нейтропенического энтероколита (тифлита), несмотря на совместное назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, наблюдались у пациентов, применяющих паклитаксел в виде монотерапии и в комбинации с другими химиотерапевтическими ЛС .

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью представляют собой особую группу риска развития связанных с токсичностью побочных эффектов, особенно миелосупрессии 3-4-й степени. Следует установить тщательный контроль за состоянием пациента и при необходимости рассмотреть вопрос о корректировке дозы паклитаксела.

Лучевой пневмонит

Лучевой пневмонит зарегистрирован при сопутствующей лучевой терапии.

Контрацепция. Пациентам во время лечения паклитакселом и по крайней мере в течение 3 мес после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Влияние на способность заниматься потенциально опасными видами деятельности. В период лечения показано воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Особые указания

При работе с паклитакселом, как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов должен заниматься обученный персонал в специально предназначенной для этого зоне с соблюдением защитных мер (в т.ч. перчатки, маски). В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательно промыть водой слизистые оболочки, а кожу — водой с мылом.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 30 мг/5 мл,
100 мг/16.7 мл.

Состав

1 флакон содержит

активное вещество : паклитаксел полусинтетический – 30,00 мг (для 5 мл) или 100,00 мг (для 16,7 мл);

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, этанол безводный, макроголглицерина рицинолеат.

Описание

Маслянистая прозрачная бесцветная или желтоватая жидкость

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Алкалоиды растительного происхождения. Таксаны. Паклитаксел.

Код АТХ L01CD01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

При в/в инфузии в течение 3 ч в дозе 135 мг/м2 максимальная концентрация составляет 2170 нг/мл, площадь под кривой концентрация-время (AUC) - 7952 нг/мл/ч; при введении в течение 24 ч той дозы - 195 нг/мл и 6300 нг/мл/ч соответственно. Максимальная концентрация и AUC дозозависимы: при 3 часовой инфузии увеличение дозы до 175 мг/кв.м приводит к повышению этих параметров на 68 и 89 %, а при 24 ч введении - на 87 и 26% соответственно. Средний объем распределения - 198-688 л/м2. Связь с белками плазмы - 88-98%. Период полураспределения из крови в ткани - 30 мин. Легко проникает и адсорбируется тканями, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах. Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома CYP2D8 (с образованием метаболита - 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3A4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксел). Выводится преимущественно с желчью – 90 %. При повторных инфузиях не кумулирует. Период полувыведения и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13,1-52,7 ч и 12,2-23,8 л/ч/м2 соответственно. После в/в инфузии (1-24 часа) общее выведение почками составляет 1,3-12,6% от дозы, что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса. Общий клиренс - 11-24 л/ч/ м2.

Фармакодинамика

Противоопухолевое средство растительного происхождения. Получают полусинтетическим путем из листьев тисового дерева (Taxus brevifolia ). Влияет на процесс деления клетки, изменяет процесс образования и стабилизации микротрубочек митотического веретена, предотвращает деполимеризацию. Вследствие этого подавляется динамическая реорганизация микротубулярной сети в интерфазе митоза, вызывает появление аномальных пучков микротрубочек на протяжении всего клеточного цикла и множественных звездчатых сгущений (астеров) в течение митоза.

Показания к применению

Рак яичников (терапия 1-й линии (в комбинации с цисплатином) у больных с распространенным метастатическим процессом или остаточной опухолью (более 1 см) после лапаротомии и терапия 2-й линии у больных с распространенным метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не давшей положительного результата);

Рак молочной железы (адъювантная терапия у больных с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения; терапия 1-й линии метастатического рака и при прогрессировании заболевания после адъювантной терапии с применением препаратов антрациклинового ряда; терапия 2-й линии при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии с применением противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда);

Немелкоклеточный рак легкого (терапия 1-й линии в комбинации с цисплатином или в монотерапии для лечения больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии с возможностью излечения);

Саркома Капоши у больных СПИДом: терапия 2 линии.

Способ применения и дозы

В/в капельно, в течение 3 ч 1 раз в 3 недели. Раствор перед введением разбавляют до концентрации 0,3-1,2 мг/мл 0,9% раствором NaCl или 5% раствором декстрозы.

Премедикация:

Для предупреждения тяжелых реакций гиперчувствительности перед введением паклитаксела всем больным нужно проводить премедикацию с применением кортикостероидов, антигистаминных и антагонистов Н2-рецепторов. Такая премедикация может состоять из:

* 8-20 мг для пациентов с СК.

** Или эквивалентные антигистамины, например, хлорфенирамин 10 мг или клемастин 2 мг, вводимые за 30-60 минут до введения паклитаксела.

При раке яичников - 135-175 мг/м2. При раке молочной железы , немелкоклеточном раке легких - 175 мг/м2 (возможны длительные инфузии до 24 ч в дозе 135 мг/м2, каждые 3 недели). При Саркоме Капоши - 135 мг/м2 или по 100 мг/м2 в течение 3 ч 1 раз в 2 недели. Повторный курс следует проводить при числе нейтрофилов в периферической крови более 1,5 тыс./мкл и тромбоцитов - более 100 тыс./мкл. Больным с глубокой нейтропенией (менее 500/мкл) или выраженной периферической невропатией, развившейся на фоне лечения, при проведении повторных курсов необходимо уменьшить дозу на 20%.

Побочные действия

Частота и интенсивность побочных действий у пациентов с раком яичника, раком молочной железы и немелкоклеточным раком легкого существенно не отличаются. Отсутствует четкая зависимость между случаями возникновения токсичности и возрастом пациента.

Тяжелые реакции повышенной чувствительности: гипотензия (требующая терапевтического вмешательства), ангионевротический отек и нарушение функции дыхания (требующие применения бронходилататоров), генерализованная крапивница). Легкие реакции гиперчувствительности, такие как приливы крови и кожная сыпь не требуют терапевтического вмешательства и отмены паклитаксела.

Наиболее распространенные побочные действия: угнетение функции костного мозга, тяжелая (но не фебрильная) нейтропения (менее 500/мм3), тромбоцитопения, анемия, артралгия или миалгия. Продолжительность тяжелой нейтропении превышала 7 дней. Частота случаев и тяжесть анемии зависят от исходных уровней гемоглобина.

Реакции в месте введения инъекции: локальный отек, боль, эритема, индурация, случайная экстравазация может вызвать развитие флегмоны, изменения пигментации кожи, рецидивы кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после его последующих введений. В настоящее время неизвестны специфические методы лечения побочных действий, обусловленных экстравазацией. В некоторых случаях реакция в месте инъекции возникает либо во время длительного вливания, либо через 7 - 10 дней после инфузии.

Классификация частоты возникновения побочных действий: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥ 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Очень часто (≥ 1/10)

Инфекции (в основном, инфекции мочевыводящих и верхних дыхательных путей), вплоть до летального исхода

Миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, кровотечения

Легкие реакции гиперчувствительности (в основном приливы и сыпь)

Периферическая нейропатия

Гипотензия

Тошнота, рвота, диарея, мукозиты

Алопеция

Артралгия, миалгия

Часто ≥ 1/100, < 1/10)

Брадикардия

Преходящие, умеренно выраженные изменения ногтей и кожи

Реакции в месте введения (отек, боль, эритема, уплотнение, экстравазация может повлечь развитие воспаления подкожной клетчатки, фиброза и некроза кожи)

Выраженное повышение АСТ, щелочной фосфатазы

Нечасто (≥ 1/1000, < 1/100)

Септический шок

Выраженные реакции гиперчувствительности, требующие лечения (гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боли в спине, в груди, тахикардия, абдоминальные боли, боли в конечностях, потоотделение и гипертензия)

Кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия с экстрасистолией, атриовентрикулярная блокада и обмороки, синкопальные состояния, инфаркт миокарда

Гипертензия, тромбоз, тромбофлебит

Выраженное повышение уровня билирубина в крови

Редко (≥ 1/10000, <1/1000)

Пневмония, перитонит, сепсис

Фебрильная нейтропения

Анафилактические реакции

Моторная нейропатия (переходящая в незначительную дистальную слабость)

Сердечная недостаточность

Диспноэ, плевральный выпот, интерстициальная пневмония, фиброз легких, легочная эмболия, дыхательная недостаточность

Непроходимость кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит

Зуд, сыпь, эритема

Астения, лихорадка, дегидратация, отек, недомогание

Повышение креатинина в крови

Очень редко (< 1/10000)

- острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром

Анафилактический шок

Анорексия

Спутанность сознания

Автономная нейропатия (переходящая в паралитическую кишечную непроходимость и ортостатическую гипотензию), большие судорожные припадки, конвульсии, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия

Поражение зрительного нерва и/или зрительные расстройства (мерцательная скотома), в особенности, у пациентов, получивших дозы, превышающие рекомендованные

Ототоксичность, потеря слуха, шум в ушах, головокружение

Фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия

Мезентеральный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит

Некроз печени, печеночная энцефалопатия с летальным исходом

Синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, везикулярная сыпь, онихолизис (пациентам во время терапии рекомендуется наносить солнцезащитные средства на руки и стопы)

Неизвестно (частота не может быть установлена):

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание

Синдром распада опухоли

Макулярный отек, фотопсия, плавающие включения стекловидного тела

Склеродермия

Системная красная волчанка

Токсичность для крови и лимфатической системы: угнетение функции костного мозга является основным дозоограничивающим побочным действием. Нейтропения является наиболее серьезным побочным действием в области гематологической токсичности. Нейтропеническая лихорадка, сепсис с летальным исходом, тромбоцитопения, кровотечения, анемия (гемоглобин < 11 г/дл).

Комбинированная терапия

У пациентов с раком молочной железы, получающих паклитаксел в рамках адьювантной терапии после АС, симптомы нейротоксичности, аллергические реакции, артралгии/миалгии, анемия, инфекции, лихорадка, тошнота/рвота, диарея встречаются чаще в сравнении с пациентами, получающими только АС-терапию.

Паклитаксел и цисплатин

Отмечались случаи нейротоксичности, в основном, периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия может проявиться после первого курса лечения и ухудшиться при последующем введении паклитаксела. В некоторых случаях периферическая нейропатия стала причиной прекращения применения паклитаксела. Как правило, состояние улучшалось или симптомы исчезали в течение нескольких месяцев после прекращения применения паклитаксела. Нейропатия на ранних стадиях курса лечения не является противопоказанием для применения паклитаксела.

У пациентов, получавших паклитаксел в комбинации с цисплатином, повышается риск развития почечной недостаточности по сравнению с монотерапией цисплатином во время терапии гинекологических опухолей.

Частые и тяжелые побочные действия: нейротоксичность, артралгия/миалгия, повышенная чувствительность у пациентов, принимавших паклитаксел с последующим введением цисплатина, по сравнению с пациентами, получавшими циклофосфамид с последующим введением цисплатина. Случаи миелосупрессии возникали реже и не выражены у пациентов, принимавших паклитаксел в виде 3-часовой инфузии с последующим введением цисплатина, по сравнению с применением циклофосфамида с последующим введением цисплатина.

Отмечены такие побочные действия, как нейтропения, анемия, периферическая нейропатия, артралгия/миалгия, астения, лихорадка, диарея, тошнота, рвота.

Паклитаксел и трастузумаб

Чаще возникают следующие побочные действия: сердечная недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, сыпь, боль в суставах, тахикардия, диарея, гипертония, носовые кровотечения, акне, вирус простого герпеса, случайные травмы, бессонница, ринит, синусит, реакции в месте инъекции.

Паклитаксел и доксорубицин

Наблюдались нарушения со стороны сердечных сокращений (снижение фракции выброса левого желудочка на 20% и более), сердечная недостаточность.

Особые группы пациентов

Радиационная пневмония отмечена у пациентов, одновременно получавших лучевую терапию.

Саркома Капоши у пациентов со СПИДом

За исключением побочных действий со стороны кроветворной системы и печени, частота и степень их выраженности, как правило, схожи между пациентами с саркомой Капоши и пациентами, находившимися на монотерапии паклитакселом при других солидных опухолях.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение уровня билирубина, щелочной фосфатазы, АСТ.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к паклитакселу, а также другим лекарственным средствам, лекарственная форма которых включает полиоксил касторового масла

Беременность и период кормления грудью

Исходное содержание нейтрофилов менее 1500/мкл, тромбоцитов менее 100000/мкл у пациентов с солидными опухолями

Исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) содержание нейтрофилов менее 1000/мкл, тромбоцитов менее 75000/мкл у больных СПИДом с саркомой Капоши (СК)

Острые инфекционные заболевания (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес)

Тяжелое течение ишемической болезни сердца, инфаркт миокарда (в анамнезе), аритмии

Тяжелые нарушения функции печени

Сопутствующие тяжелые инфекционные заболевания при саркоме Капоши (СК).

Безопасность и эффективность паклитаксела у детей не установлена.

Лекарственные взаимодействия

Цисплатин снижает общий клиренс паклитаксела на 20% (при этом более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда паклитаксел вводят после цисплатина). Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. кетоконазол, циметидин, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин и др.) подавляют метаболизм паклитаксела.

Концентрация доксорубицина и его активного метаболита доксорубицинола в плазме крови может значительно повышаться при применении вначале паклитаксела, а затем - доксорубицина.

Особые указания

Применение паклитаксела должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. Паклитаксел является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки. При попадании на кожу необходимо тщательно промыть водой с мылом. При попадании на слизистые оболочки тщательно промыть большим количеством воды.

В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности влияние препарата паклитаксел следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.

Полиоксил касторового масла, входящее в состав лекарственного средства паклитаксел, может вызывать экстракцию ди-(2-гексил)фталата (ДЭГП) из пластифицированных поливинилхлоридных (ПВХ) контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем. Поэтому, при приготовлении, хранении и введении лекарственного средства паклитаксел следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Ввиду вероятности экстравазации рекомендуется внимательный осмотр места введения на предмет появления инфильтрата во время введения препарата. При внутривенном назначении возможно развитие локального отека, боли, эритемы и уплотнения. Иногда экстравазация может привести к воспалению подкожной клетчатки. Описывались случаи шелушения кожи, иногда связанного с экстравазацией. Может иметь место депигментация кожных покровов. Кожные реакции в местах предыдущих экстравазаций, развивающиеся после введения паклитаксела в других местах, описывались редко. Специфического лечения экстравазаций не существует.

Иногда реакции в месте введения начинались уже во время пролонгированного введения, а также развивались спустя 7-10 дней.

Тяжелые реакции гиперчувствительности , протекающие в форме диспноэ, гипотензии, ангионевротического отека и генерализованной крапивницы, наблюдаются редко (менее 1% пациентов, прошедших адекватную премедикацию). При первых признаках реакций гиперчувствительности инфузия паклитаксела должна быть немедленно прекращена. Должно быть начато симптоматическое лечение, при этом паклитаксел более пациенту назначать не следует.

Миелосупрессия (в первую очередь нейтропения) является дозо-ограничивающей токсичностью. Анализ крови должен тщательно контролироваться во время лечения паклитакселом. Пациенты не должны получать паклитаксел, пока не будет восстановлен уровень нейтрофилов ≥1,5×109/л (≥1×109/л для СК пациентов) и тромбоцитов ≥100×109/л (≥75×109/л для СК пациентов). Выраженность и частота развития анемии имеет связь с исходными показателями гемоглобина.

Выраженные нарушения сердечной проводимости после лечения паклитакселом в монорежиме отмечаются редко. Если у пациентов во время лечения развиваются явные нарушения сердечной проводимости, то необходимо начать соответствующее лечение, и при последующем введении паклитаксела необходим постоянный контроль сердечной деятельности.

Понижение или повышение артериального давления, брадикардия могут наблюдаться во время введения паклитаксела; обычно они проходят бессимптомно и не требуют какого-либо лечения. Рекомендуется частый контроль показателей жизненно важных функций, особенно во время первого часа инфузии паклитаксела. Выраженные сердечно-сосудистые осложнения наблюдаются чаще у больных с немелкоклеточным раком легкого, чем у больных с раком молочной железы или яичников. Единичный случай сердечной недостаточности, связанный с паклитакселом, был установлен в клинических исследованиях при лечении саркомы Капоши (СК) у больных СПИДом.

Когда паклитаксел применяется в комбинации с доксорубицином или трастузумабом в первой линии химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходим особый контроль сердечной деятельности.

Пациенты, которым планируется лечение паклитакселом в данной комбинации, должны проходить предварительное обследование сердечной деятельности, включая анамнез, клинический осмотр, ЭКГ, эхокардиографию, и/или сканирование миокарда. Сердечная деятельность должна контролироваться в течение всего периода лечения (например, каждые 3 месяца). Мониторинг может помочь выявить пациентов, у которых развиваются сердечные дисфункции, и лечащий врач должен тщательно оценить кумулятивную дозу антрациклинов (мг/м2) при принятии решения относительно частоты исследований вентрикулярной функции сердца. Если обследование выявляет ухудшение сердечной деятельности, даже если оно не проявляется клинически, лечащий врач должен тщательно оценить соотношение пользы и риска от дальнейшего продолжения лечения в связи с риском нарушения сердечной деятельности, в том числе и необратимой.

Если лечение продолжается, контроль сердечной деятельности должен проводиться чаще, например, каждые 1-2 цикла терапии.

Хотя периферическая нейропатия отмечается часто, выраженные симптомы развиваются редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижение дозы паклитаксела на 20% (на 25% для СК пациентов) в течение всех последующих циклов. Выраженная нейротоксичность развивается чаще у больных с немелкоклеточным раком легкого и раком яичников, получивших в качестве первой линии химиотерапии паклитаксела в виде 3-х часовой инфузии в комбинации с цисплатином, чем у больных, получивших только паклитаксел или циклофосфамид с последующим введением цисплатина. В целом, симптомы нейротоксичности, преимущественно периферической нейропатии, отмечаются чаще и бывают выражены сильнее после 3-х часовых инфузий паклитаксела 175 мг/м2 (85 % пациентов, 15% - с тяжелой патологией) в сравнении с введением паклитаксела 135 мг/м2 в течение 24 часов (25% и 3% соответственно), когда паклитаксел комбинировался с цисплатином. Периферическая нейропатия может возникнуть в течение первого курса и прогрессировать при дальнейших введениях. Периферическая нейропатия требует прерывания терапии паклитакселом в редких случаях. Обычно состояние улучшается и симптомы исчезают в пределах нескольких месяцев после отмены. Отмечавшаяся ранее нейропатия вследствие терапии паклитакселом не является противопоказанием к назначению препарата.

Пациенты с печеночной недостаточностью могут иметь повышенный риск развития токсичности, в частности, миелотоксичности III-IV степени. Нет данных, что токсичность паклитаксела нарастает при назначении его в виде 3-х часовых инфузий пациентам с легкими нарушениями функции печени.

При назначении паклитаксела в виде более длительных инфузий миелосупрессия может наблюдаться у пациентов с умеренно-выраженной и выраженной печеночной недостаточностью. Пациенты должны тщательно контролироваться на развитие глубокой миелосупрессии. Пациенты с выраженной печеночной недостаточностью не должны получать лечение паклитакселом.

Необходимо соблюдать осторожность для предотвращения внутриартериального попадания паклитаксела из-за тяжелых тканевых реакций.

Псевдомембранозный колит наблюдается редко. Псевдомембранозный колит отмечался даже у пациентов, которым не проводилась одновременная антибиотикотерапия. Эта реакция должна быть учтена при проведении дифференциального диагноза в случае выраженной и персистирующей диареи, возникшей во время или сразу же после проведенного лечения паклитакселом.

Паклитаксел в комбинации с облучением легких независимо от последовательности воздействия способствует развитию интерстициального пневмонита.

У пациентов с саркомой Капоши (СК) выраженные мукозиты наблюдаются редко.

Если мукозит еще не развился, доза паклитаксела должна быть снижена на 25%.

Данное лекарственное средство содержит полиоксил касторового масла, которое может вызывать выраженные аллергические реакции.

Пациенты во время лечения паклитакселом должны наносить на руки и ноги защитные средства от солнечных лучей.

Отсутствуют соответствующие данные относительно использования паклитаксела беременными женщинами. Как и все цитостатики, паклитаксел может оказывать вредное влияние на плод и поэтому противопоказан при беременности, а женщинам следует избегать зачатия в период лечения паклитакселом и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила.

Пациенты детородного возраста мужского и женского пола, и/или их партнеры должны использовать контрацепцию, по крайней мере, в течение 6 месяцев после лечения паклитакселом. Мужчины должны проконсультироваться относительно криоконсервации спермы до начала лечения паклитакселом, так как возможно наступление бесплодия.

Неизвестно, выводится ли паклитаксел с грудным молоком, поэтому во время лечения паклитакселом кормление грудью следует прекратить.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Паклитаксел содержит этанол безводный. Способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами может быть снижена вследствие содержания в препарате этанола безводного.

220007, г. Минск, ул. Фабрициуса, 30,

т./ф.: (+375 17) 220 37 16,

e-mail: [email protected].