Ренин-ангиотензиновая система (РАС) имеет исключительное значение в регуляции многих параметров сердечно-сосудистой системы и функции почек, включая поддержание артериального давления (АД).Более чем столетний опыт изучения этой, по-видимому, одной из главных гормональных систем человека позволил определить основные терапевтические мишени, воздействие на которые открывает новые возможности в предупреждении или значительном замедлении развития целого ряда патологических процессов .Недавние успехи в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), артериальной гипертонией (АГ) и, что самое главное, реальные ближайшие перспективы в предупреждении многих сердечно-сосудистых недугов, в первую очередь, атеросклероза, связаны с воздействием на РАС . Поэтому не случайно, что в настоящее время наиболее активные исследования в области сердечно-сосудистой патологии проводятся в изучении различных компонентов РАС, и это направление оказалось самым плодотворным в плане создания новых групп лекарственных препаратов, впервые целенаправленно, а не вследствие случайных находок .

Системная (циркулирующая) РАС

Каковы основные результаты исследования РАС с точки зрения клинициста.Ключевая роль в этой системе принадлежит ангиотензину II (АII).Ангиотензин II действует как мощный вазоконстриктивный гормон, одновременно через стимуляцию высвобождения других гормонов увеличивающий реабсорбцию натрия и воды, симпатическую и надпочечниковую активность и регулирующий не только функциональные, но и структурные изменения миокардиальной и сосудистой тканей (рис.1).

Ангиотензин II формируется из своего предшественника ангиотензина I (АI), под влиянием активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).Подобная активность АПФ, хотя главным образом обнаруженная в эндотелии сосудов легких на первых этапах изучения РАС, также выявлена в эндотелии сосудов других бассейнов и в других органах и тканях, включая миокард.

Классически, АII рассматривается как системный или циркулирующий гормон, предшественник которого АI вырабатывается из ангиотензиногена под влиянием ренина, относящегося к классу протеаз.

Ренин, в свою очередь, формируется в почках, в юкстагломерулярных клетках.Такие факторы, как изменения АД, электролитного баланса, почечного кровотока, симпатическая активность, АII, простагландины и некоторые другие, регулируют высвобождение ренина.АII быстро гидролизуется как в тканях, так и в кровотоке в ангиотензин III и другие пептидные фрагменты.

Такие представления о РАС стали основой для создания одного из самых популярных в настоящее время классов лекарственных средств - ингибиторов АПФ . Последующие исследования, включая изучение эффектов ингибиторов АПФ, выявили новые аспекты функционирования РАС.

Локальная (тканевая) РАС

В последнее время получены несомненные доказательства того, что в различных тканях и органах имеются свои локальные или тканевые РАС .С помощью иммуногистохимических методов все компоненты РАС, а именно ангиотензиноген, ренин, АПФ, АI и АII были обнаружены в органах, участвующих в регуляции сердечно-почечного гомеостаза: почках, надпочечниках, мозге, сердце и кровеносных сосудах.Таким образом, сегодня РАС рассматривается как двухкомпонентная система - циркулирующая и тканевая .Их предназначение оказалось различным.Если циркулирующая РАС регулирует краткосрочные (мгновенные) эффекты сердечно-сосудистого гомеостаза (вазоконстрикция, повышение АД, выделение альдостерона), то тканевые РАС “управляют” сосудистым тонусом через такие длительно действующие механизмы, как рост клеток, и состоянием органа через гипертрофию, например, миоцитов.Предполагается, что локальные РАС являются ответственными или принимают самое активное участие в развитии таких патологических процессов, как атеросклероз, гипертрофия и фиброз .Подобные современные представления о функционировании РАС во многом определяют огромный интерес к ее дальнейшему изучению и совершенствованию методов воздействия на нее.

Альтернативные пути образования АII

Открытие локальных (тканевых) РАС показало, что генерация АII может осуществляться альтернативными локальными ферментными системами независимо от ренина и АПФ .АII может вырабатываться из ангиотензиногена с помощью таких энзимов, как тканевой активатор плазминогена, катепсин G, тонин.Кроме того, переход АI в АII может происходить под влиянием не только АПФ, но и других сериновых протеаз - химаз (5).

Принципиальное значение имел тот факт, что в различных тканях и органах преобладает или классический (через АПФ), или альтернативный путь образования АII.Оказалось, что в правых отделах сердца доминирует образование АII через АПФ, в то время, как в левых отделах сердца - через химазный путь. Подобным образом, в кровеносных сосудах АII генерируется в адвентиции, во многом определяющем “жесткость” сосуда, в основном, через химазный путь, а в эндотелии наблюдается одинаковая активность двух путей образования АII .

Ангиотензиновые рецепторы

Важным этапом в изучении РАС стало открытие рецепторов к АII, а затем с помощью созданных высокоселективных лигандов к ним и выделение по меньшей мере 2 различных подтипов этих рецепторов, получивших название АТ1 и АТ2 . Фармакологические исследования показали, что через АТ1 опосредуются фактически все известные эффекты АII (рис.1).

АТ2-рецепторы широко представлены в тканях плода, но их экспрессия падает после рождения.Функциональное предназначение этого подтипа не совсем ясно. Предполагают, что при определенных патологических состояниях (ХСН, постинфарктное заживление) может происходить реэкспрессия этих рецепторов .

АТ1-рецепторы распределены в различных органах, и их функциональные характеристики зависят от анатомической локализации.В кровеносных сосудах стимуляция АТ1-рецепторов приводит к вазоконстрикции и гипертрофии сосудистой стенки (через активацию генов фактора роста гладкомышечных клеток).Такие пролиферативные процессы отмечаются после стимуляции рецепторов в сердце, приводя к его гипертрофии, увеличению содержания коллагена и фиброзной ткани в матриксе.Также через эти рецепторы осуществляется прямое инотропное действие и увеличение симпатической активности с развитием аритмий.

AТ1-рецепторы, локализованные в симпатической нервной системе, могут увеличивать высвобождение катехоламинов из пресинаптических нервных окончаний.В головном мозге стимуляция АТ1-рецепторов может регулировать сосудодвигательные центры (контроль АД) и центр жажды через освобождение как вазопрессина, так и катехоламинов.

Функциональная роль АТ2-рецепторов изучена недостаточно хорошо. Возможно, что через их стимуляцию опосредуются прямо противоположные реакции: вазодилатация, подавление пролиферации, апоптоз .

Предпосылки для создания блокаторов (антагонистов) ангиотензиновых рецепторов

Фармакологическое ингибирование РАС путем подавления активности АПФ имеет огромный потенциал в лечении целого ряда сердечно-сосудистых заболеваний и, в первую очередь, артериальной гипертонии, ХСН и диабетической нефропатии, что уже сейчас привело к значительным успехам в клинической практике.

Вместе с тем, нередко вследствие побочных эффектов (кашель) ингибиторы АПФ не всегда удается эффективно использовать.С другой стороны, ранее отмечалось, что возможно образование АII другими путями, не контролируемыми АПФ, причем этот механизм имеет особое значение именно в сердце и сосудах. Создание препаратов, способных блокировать рецепторы к АII, обеспечивает возможность устранить его эффекты независимо от путей генерации без изменений гомеостаза и других пептидных систем, например, кининовой.

Первым синтетическим блокатором (антагонистом) АII рецепторов, созданным еще в 1971 году, был пептид саралазин .Однако он мог использоваться только для парентерального введения и обладал свойствами частичного агониста.Впервые непептидные блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР) были синтезированы на основе имидазолиновых производных в середине 80-х годов и явились прототипами для современного поколения этих лекарственных препаратов (табл.1).Эти субстанции имели преимущества вследствие оральной биодоступности, отсутствия частичной активности агониста и селективности в блокаде рецепторов АII подтипа АТ1 .

Действие блокаторов ангиотензиновых рецепторов

Это новый класс антигипертензивных препаратов, являющихся селективными блокаторами (антагонистами) АТ1-рецепторов и не оказывающих прямого влияния на кининовую систему.Вследствие блокады АТ1-рецепторов снижается повышенное АД за счет уменьшения вазоконстрикции, освобождения альдостерона и катехоламинов, реабсорбции натрия и воды.Блокаторы ангиотензиновых рецепторов оказались не только эффективными антигипертензивными препаратами, но они по данным экспериментальных и клинических работ, так же, как ингибиторы АПФ, улучшают почечную функцию при диабетической нефропатии, уменьшают гипертрофию миокарда левого желудочка и улучшают показатели центральной гемодинамики при ХСН .

Однако БАР предположительно могут иметь и иной спектр действия по сравнению с ингибиторами АПФ.Дело в том, что высвобождение ренина контролируется по принципу обратной отрицательной связи АТ1-рецепторами на клетках юкстагломерулярного аппарата: когда рецептор стимулируется, ренин ингибируется.Блокада этих рецепторов с помощью БАР препятствует ингибированию ренина, его концентрация увеличивается, и это приводит к генерации большего количества АII.

Таким образом, при увеличенной продукции АII, в условиях блокады АТ1-рецепторов, создаются условия для стимуляции рецепторов АТ2.Это, как уже отмечалось ранее, может привести к таким желательным эффектам, как вазодилатация и подавление пролиферации через повышенный синтез оксида азота (NO) и систему брадикинина.

Подобные характеристики действия БАР могут оказаться весьма полезными для предупреждения развития ранних этапов атеросклеротического поражения сосудов и структурных изменений сердечной и почечной тканей .

Клиническое значение блокаторов ангиотензиновых рецепторов

Хотя селективные БАР представляют относительно новое направление в лечении АГ и ХСН, этот класс препаратов сегодня включает шесть различных препаратов, уже доступных для клинического применения.Однако так же, как и другие классы антигипертензивных средств, БАР имеют не только специфические для класса эффекты, но и фармакокинетические и фармакодинамические различия между их отдельными представителями (табл.1).

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов по химической структуре можно разделить на 3 группы: бифенилтетразолиевые соединения (лосартан), небифенилтетразолиевые препараты (эпросартан, телмисартан) и негетероциклические соединения (валсартан).По степени антагонизма к рецепторам АТ1 выделяют конкурентное (эпросартан, лосартан) и неконкурентное (валсартан, телмисартан, ирбесартан, кандесартан) ингибирование.Впрочем, следует отметить, что истинное значение различного типа связывания с рецепторами остается еще определить.На рецепторы АТ1 действуют не только сами лекарства, но и их активные метаболиты, которые имеются у лосартана и кандесартана.

Хотя фармакологические профили различных БАР несомненно, отличаются вследствие уникальных химических структур, основные параметры действия этих препаратов, представляющие интерес для клинициста, могут быть представлены на примере эпросартана.

Эпросартан (Теветен) имеет высокий аффинитет к АТ1-рецепторам и вызывает их дозозависимую блокаду.Почечные эффекты этого препарата проявляются, по-видимому, в меньших дозах, необходимых для снижения АД, причем развиваются как при перегрузке солью, так и при ее ограничении.Одной из особенностей действия эпросартана является большая степень воздействия по сравнению с другими БАР на симпатическую активность. Известно, что одним из путей снижения повышенного АД при назначении БАР может быть свойство этих препаратов взаимодействовать с симпатической нервной системой.

Повышенная активность РАС неизбежно приводит к увеличеной стимуляции АТ1 и, соответственно, к гиперактивности симпатической нервной системы.На экспериментальных моделях с применением фиксированных доз различных БАР показана их определенная иерархия по отношению к модификации активности симпатической системы , причем в большей степени этой особенностью обладает эпросартан (рис.2).

Эпросартан (Теветен) , как и другие БАР, отличается хорошей переносимостью, в том числе, при длительном применении, и по частоте побочных явлений впервые оказался сопоставимым с плацебо .У эпросартана не обнаружено значимых взаимодействий с такими часто назначаемыми препаратами как дигоксин, ранитидин, кетоконазол, флуконазол.Не выявлено также взаимодействия с системой цитохрома Р450 и глюкозурического эффекта.

Заключение

Изучение БАР только началось, и полную характеристику и оценку этому классу давать преждевременно.Однако, уже сегодня нет никаких сомнений в том, что БАР имеют все основания занять самые достойные позиции в лечении целого ряда сердечно-сосудистых заболеваний.

Литература

1.Карпов Ю.А.Столетний юбилей открытия ренина.Клиническая фармакология и терапия.1998; 8: 46-9.

2.Opie L.H.Angiotensin-converting enzyme inhibitors: the advance continuce.Third edition.1999.

3.Dzau V.The renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure.Arch Inter Med.1993; 153: 937-42.

4.Dzau V., Sasamura H.,Hein L.Heterogenity of angiotensin synthetic pathways and receptor subtypes: physiological and pharmacological implications.J Hypertens.1993; 11 (suppl 3): S11-S18.

5.Urata H., Boehm K.D., Philip A.et al.Cellular localization and regional distribution of an angiotension II-forming chymase in the heart.J Clin Invest.1993; 91: 1269-81.

6.Goodfriend T.L., Elliott M.E., Catt K.J.Angiotensin receptors and their reseptors.N Engl J Med.1996; 334: 1649-54.

7.Unger T., Chung O., Csikos T.et al.Angiotensin receptors.J Hypertens.1996; 14 (suppl 5): S95-S103.

8.Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S.A specific compepitive antagonist of the vascular action of angiotensin II.Cirs Res.1971; 29: 664-12.

9.Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H.Angiotensin II receptor antagonists: A new approach to blockade of the renin-angiotensin system.Am heart J.1994; 127:1388-401.

10.De Gasparo M., Levens N.Does blockade of angiotensin II receptors offer clinical benefits over inhibition of angioten-converting enzyme? Pharmacol Toxicol.1998; 82: 257-71.

11.Sigare H.M., Carei R.M.The subtype-2 (AT2) angiotensin receptor regulates renal cyclic guanosine 3’, 5’-monophosphate and AT1 receptor-mediated prostaglandin E2 production in conscious rats.J Clin Invest.1996; 97: 1978-82.

12.Ohlstein E.Н., Brooks D.P., Feuerstein G.Z.et al.Inhibition of sympathetic ourflow by the angiotensin II receptor antagonist, eprosartan, but not by losartan, valsartan or irbesartan: relationship to differences in prejunctional angiotensin II receptor blockade.Pharmacology.1997; 55: 244-51.

13.T.Hedher, Himmelmann A.The efficacy and tolerance of one or two daily doses of eprosartan in essential hypertension. J Hypertens.1999; 17: 129-36.

Нет отзывов

Поиски надёжного гипотензивного средства с минимальными побочными реакциями продолжаются несколько столетий. За это время были выявлены причины повышения давления, создано множество групп препаратов. Все они обладают различными механизмами действия. Но наиболее эффективными считаются медикаменты, влияющие на гуморальную регуляцию артериального давления. Самыми надёжными среди них на данный момент считаются блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР).

Исторические сведения

Одной из первых групп медикаментов, влияющих на гуморальную регуляцию давления, были . Но практика показала, что они недостаточно эффективные. Ведь вещество, повышающее давление, (ангиотензин 2) вырабатывается под воздействием и других ферментов. В сердце его возникновению способствует фермент химаза. Соответственно требовалось найти такой препарат, который блокировал бы выработку ангиотензина 2 во всех органах или являлся бы его антагонистом.

В 1971 году был создан первый пептидный препарат – саралазин. По своей структуре он похож на ангиотензин 2. И поэтому связывается с рецепторами ангиотензина (АТ), но при этом не повышает давление. Препарат лучше всего действует при увеличенном количестве ренина. А при феохромоцитоме под воздействием саралазина высвобождается большое количество адреналина. Хотя этот медикамент является эффективным гипотензивным средством, но у него много недостатков:

Синтез саралазина трудоёмкий, дорогостоящий процесс.
В организме он мигом разрушается пептидазами, действует он всего 6-8 минут.
Препарат нужно вводить внутривенно, капельным путём.

Поэтому он не был широко распространён. Его применяют для лечения гипертонического криза.

Поиски более эффективного, длительно действующего препарата продолжились. В 1988 был создан первый непептидный БАР – лосартан. Широко применять его начали в 1993 году.

Позднее было выявлено, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов эффективны для даже при таких сопутствующих болезнях, как:

сахарный диабет 2 типа;
нефропатия;
хроническая сердечная недостаточность.

Большая часть медикаментов данной группы обладает короткодействующим эффектом, но сейчас созданы различные БАР, которые обеспечивают длительное понижение давления.

Почему и как БАР понижают давление

Функцию регуляции артериального давления выполняет полипептид ангиотензин 2, БАР являются его конкурентами. Они связываются с рецепторами АТ, но в отличие от ангиотензина 2 не вызывают:

сосудосуживающего действия;
освобождения норадреналина, адреналина;
задержку натрия и воды;
увеличения объёма циркулирующей крови.

Блокаторы рецепторов ангиотензина не только понижают давление. Они, также как и ингибиторы АПФ:

улучшают работу почек при диабетической нефропатии;
уменьшают гипертрофию левого желудочка;
улучшают кровообращение при хронической сердечной недостаточности.

Также БАР используют для профилактики атеросклероза, структурных изменение сердечной и почечной тканей.

Создано много БАР, и выбрать, какой именно препарат лучше, может только врач. Ведь они отличаются не только по своей структуре.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов могут быть активными формами медикаментов и пролекарствами. Например, валсартан, телмисартан, эпросартан сами обладают фармакологической активностью. А кандесартан активизируются после метаболических превращений.

Также БАР могут иметь активные метаболиты. Они есть у:

лосартана;
тазосартана;
олмесартана.

Активные метаболиты этих препаратов более сильные и действуют намного дольше, чем сами лекарства. Например, активный метаболит лосартана действует в 10-40 раз эффективнее.

Также БАР отличаются по механизму связывания с рецепторами:

конкурентные антагонисты (лосартан, эпросортан) связываются с рецепторами обратимо;
неконкурентные антагонисты (валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан).

Сейчас проводятся клинические исследования, как именно влияют БАР на рецепторы.

Важно знать! На данный момент исследования БАР фактически только начались и окончатся не ранее, чем через 4 года. Но уже известно, что их нельзя принимать при беременности, двухстороннем стенозе почечных артерий, гиперкалиемии.

Особенности применения БАР

В отличие от саралазина новые препараты обладают более длительным эффектом, принимать их можно в виде таблеток. Современные блокаторы рецепторов ангиотензина хорошо связываются с белками плазмы. Минимальный срок выведения их из организма составляет 9 часов.

Их принимать можно вне зависимости от приёма пищи. Наибольшее количество препарата в крови достигается через 2 ч. При постоянном применении стационарная концентрация устанавливается в течение недели.

Также БАР применяют для лечения гипертензии, если противопоказаны ингибиторы АПФ. Доза зависит от типа выбранного лекарства и индивидуальных особенностей больного.

валсартан;
ирбесартан;
кандесартан;
лозартан;
телмисартан;
эпросартан.

Все эти препараты хоть и являются блокаторами ангиотензина 2, но их действие несколько отличается. Правильно подобрать наиболее эффективный препарат в зависимости от индивидуальных особенностей пациента может только врач.

Его назначают для лечения гипертензии. Он блокирует исключительно рецепторы АТ-1, которые отвечают за приведение сосудистой стенки в тонус. После однократного применения эффект проявляется через 2 ч. Дозу назначает врач в зависимости от индивидуальных особенностей пациента, так как в некоторых случаях препарат может навредить.

Перед применением в обязательном порядке проводится коррекция нарушений водно-солевого обмена. При гипонатриемии, применении диуретиков валсартан может вызвать стойкую гипотонию.
У пациентов с необходимо контролировать уровень креатинина и мочевины в сыворотке.
Так как препарат в основном выводится с желчью, его не рекомендуют при непроходимости жёлчных путей.
Валсартан может вызывать кашель, диарею, отёки нарушения сна, снижение либидо. При его использовании существенно возрастает риск развития вирусных инфекций.
Во время приёма препарата рекомендуют соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных работ, вождении автомобиля.

Из-за недостаточной изученности валсартан не назначают детям, беременным, кормящим. С осторожностью применяют с другими лекарственными препаратами.

Понижает концентрацию альдостерона, устраняет сосудосуживающее действие ангиотензина 2, снижает нагрузку на сердце. Но не подавляет киназу, разрушающую брадикин. Максимально препарат действует через 3 ч. после приёма. При прекращении терапевтического курса артериальное давление постепенно возвращается к исходной величине. В отличие от большинства БАР ирбесартан не оказывает влияния на липидный обмен и поэтому не предотвращает развитие атеросклероза .

Препарат нужно принимать ежедневно в одно и то же время. Если пропустили приём, то в следующий раз дозу нельзя удваивать.

Ирбесартан может вызывать:

головокружение;
слабость;
головную боль;
тошноту.

В отличие от валсартана его можно комбинировать с диуретиками.

Лекарство расширяет сосуды, снижает сердцебиение и тонус сосудистой стенки, улучшает почечный кровоток, ускоряет выведение воды и солей. Гипотензивный эффект проявляется постепенно и длится сутки. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от различных факторов.

При тяжёлой почечной недостаточности лечение начинают с низких доз.
При болезнях печени препарат рекомендуют принимать с осторожностью, так как наиболее активен метаболит, который образуется в печени из пролекарства.
С диуретиками сочетать кандесартан нежелательно, может развиться стойкая гипотензия.

Лозартан калия

Кроме того, что этот БАР эффективно понижает давление, он увеличивает выведение из организма воды и натрия, понижает концентрацию мочевой кислоты в крови. Для достижения положительного эффекта при лечении гипертонии рекомендуют длительный курс терапии, не менее 3 недель. Доза подбирается индивидуально и зависит от нескольких факторов:

Наличие сопутствующих заболеваний. При печёночной, почечной недостаточности назначают минимальное количество.
При комбинированном лечении лозартана с диуретиками суточная доза должна быть не более 25 мг.
Если возникают побочные эффекты (головокружение, гипотензия), то количество препарата не уменьшают, так как они имеют слабый и переходящий характер.

Хотя у препарата нет выраженных побочных реакций и противопоказаний, его не рекомендуют при беременности, лактации, детям. Оптимальную дозу подбирает врач.

Телмисартан

Один из самых сильных БАР. Он способен вытеснять ангиотензин 2 из связи с АТ 1-рецепторами, но не проявляет сродства с другими АТ-рецепторами. Доза назначается индивидуально, так как в некоторых случаях даже незначительного количества препарата достаточно, чтобы вызвать гипотонию. В отличие от лозартана и кандесартана дозировку не изменяют при нарушенной работе почек.

пациентам с первичным альдостеронизмом;
с тяжёлыми нарушениями функции печени и почек;
беременным, кормящим детям и подросткам.

Телмисартан может вызывать понос, диспепсию, ангионевротический отёк. Применение препарата провоцирует развитие инфекционных болезней. Могут возникать боли в пояснице, мышцах.

Важно знать! Максимальный гипотензивный эффект достигается не ранее, чем через месяц после начала лечения. Поэтому нельзя увеличивать дозу телмисартана, если в первые недели лечение не эффективно.

Эпросартан

У здоровых людей эпросарта ингибирует действие ангиотензина 2 на артериальное давление, почечный кровоток, секрецию альдостерона. При артериальной гипертензии обеспечивает постоянный и мягкий гипотензивный эффект, который сохраняется в течение суток. После принятия первой дозы не возникает ортостатическая гипотензия (понижение давления при смене положения тела). Внезапное прекращение приёма не сопровождается резкой гипертензией. Эпросартан не оказывает влияния на частоту сердечных сокращений, уровень сахара в крови. Поэтому особого клинического значения для лечения гипертензии при сахарном диабете, тахикардии не имеет.

Эпросартан эффективен для лечения первичной гипертонии. Его рекомендуют при почечной недостаточности различной степени тяжести.

При его применении могут проявиться побочные реакции:

головокружение;
диарея;
ринит;
головная боль;
кашель;
отдышка;
боль за грудиной.

Эти побочные эффекты кратковременные, не требуется проводить дополнительное лечение или отменять препарат.

Важно помнить! Действие БАР ещё изучается. Поэтому их не рекомендуют детям, беременным, в комбинации с другими препаратами. Выявленные побочные эффекты незначительны, но назначать терапевтический курс может только врач, так как дозировка и длительность лечения зависит от разных факторов, в том числе от механизма действия лекарств, относящихся к БАР.

На основании репрезентативной выборки (1993) можно утверждать, что распространенность артериальной гипертензии (АГ) в России составляет среди мужчин 39,2%, среди женщин — 41,1%. При этом о наличии заболевания знают только 58,9% женщин и 37,1% мужчин, лечение получают 46,7% и 21,6% (в том числе эффективное — 17,5% и 5,7%) соответственно (первый доклад экспертов Научного общества по изучению артериальной гипертонии, Всероссийского научного общества кардиологов, Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям, 2000). Тактика ведения больных АГ в настоящее время регламентируется рекомендациями экспертов Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) и Международного общества по проблемам артериальной гипертензии (МОГ) (рекомендации ВОЗ-МОГ, 1999) и разработанными на этой основе Национальными рекомендациями по диагностике и лечению артериальной гипертензии (Всероссийское научное общество кардиологов, секция артериальной гипертензии, 2001). Согласно этим рекомендациям, целью лечения АГ является снижение общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, что предполагает снижение уровня АД до целевого (менее 140/90 мм рт. ст.), а также коррекцию всех выявленных факторов риска (например, адекватное лечение гиперхолестеринемии, сахарного диабета). Поскольку курсовое лечение АГ малоэффективно (в большинстве случаев АГ нельзя вылечить), пациент должен получать индивидуально подобранную гипотензивную терапию постоянно.

Для длительного лечения АГ в настоящее время используют b-адреноблокаторы, диуретики, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), блокаторы ангиотензиновых рецепторов, антагонисты кальция, a-адреноблокаторы. Как известно, в патогенезе артериальной гипертензии важнейшую роль играет ангиотензин II, обусловливающий вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза альдостерона и его освобождение, реабсорбцию натрия в почках, рост сердечной мышцы, пролиферацию гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, повышение периферической норадренергической активности и ряд других эффектов. Поэтому наиболее перспективными в медикаментозной коррекции АГ в настоящее время считаются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), препятствующие переходу ангиотензина I в ангиотензин II, и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Широко применяемые ингибиторы АПФ, хотя и высокоэффективны, обладают рядом побочных эффектов (включая кашель, ангиoневротический отек), обусловленных их влиянием на метаболизм брадикинина и субстанции Р .

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов имеют ряд преимуществ перед ингибиторами АПФ — они более специфично и эффективно подавляют сердечно-сосудистые эффекты активации ренин-ангиотензиновой системы. В настоящее время эта наиболее «молодая» группа гипотензивных средств (первое из них — лосартан, синтезированный в 1988 году) представлена рядом препаратов, несколько отличающихся друг от друга по механизму действия, фармакокинетическим свойствам.

По химической структуре различают бифениловые производные тетразоля (лосартан, ирбесартан, кандесартан), небифениловые нететразоловые соединения (эпросартан, телмисартан) и негетероциклические соединения (вальсартан); в зависимости от наличия активного метаболита — пролекарства (лосартан, кандесартан) и активные лекарственные вещества (вальсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан); в зависмости от типа антагонизма с ангиотензином II — конкурентные антагонисты (лосартан, эпросартан) и неконкурентные (вальсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан). Основные характеристики различных блокаторов ангиотензиновых рецепторов приведены в .

Гипотензивное действие блокаторов ангиотензиновых рецепторов в первую очередь связано с подавлением сосудосуживающего действия ангиотензина II, реализуемого через рецепторы стенок кровеносных сосудов. Кроме того, блокада рецепторов ангиотензина II приводит к снижению секреции альдостерона, уменьшению реабсорбции натрия и воды в проксимальном сегменте почечных канальцев.

Определенную роль в гипотензивном действии может играть стимуляция рецепторов ангиотензина второго типа при повышенном (вследствие блокады рецепторов первого типа) уровне ангиотензина II. Предполагается, что стимуляция рецепторов ангиотензина II второго типа может приводить к вазодилатации и подавлению пролиферативных процессов.

В то же время электрофизиологические исследования на животных показали, что ангиотензин II, активируя пресинаптические ангиотензиновые рецепторы норадренергических нейронов симпатической нервной системы, увеличивает высвобождение норадреналина. При изучении влияния различных антагонистов ангиотензиновых рецепторов (вальсартана, ирбесартана, лосартана, эпросартана) на симпатический выброс, стимулируемый у децерибрированных нормотензивных крыс раздражением спинного мозга, ингибирующий эффект отмечен только у эпросартана . Таким образом, в клинической практике эпросартан (теветен) представляет собой единственный в своей группе препарат, способный в терапевтических дозах блокировать как пресинаптические рецепторы, так и рецепторы ангиотензина в кровеносных сосудах.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов, применяемые в терапевтических дозах, в среднем снижают систолическое артериальное давление на 10-20 мм рт. ст. и диастолическое — на 10-15 мм рт. ст., что показано в большом количестве исследований. Максимальное снижение АД достигается у большинства больных через 3-4 недели лечения.

В качестве примера приведем несколько клинических исследований, посвященных эффективности эпросартана. 8-недельное двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное, клиническое (243 пациента с артериальной гипертензией легкой и средней тяжести) исследование эпросартана (теветена в дозе 600 мг один раз в сутки) показало, что препарат снижал АД значительно эффективнее, чем плацебо : в группе эпросартана систолическое АД снизилось на 6 мм рт. ст., диастолическое — на 7,5 мм рт. ст.; разница по сравнению с результатами в группе плацебо была статистически достоверной. Терапия считалась эффективной, если диастолическое давление в положении сидя снижалось до 90 мм рт. ст. либо снижение диастолического АД от исходного уровня составляло 10 мм рт. ст. и более. В группе эпросартана терапия оказалась эффективной у 42% пациентов, в группе плацебо — у 21%.

Связь между дозой эпросартана и уровнем снижения АД оценена в многоцентровом, двойном слепом, параллельном, плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие 364 пациента с исходным уровнем диастолического АД 95-114 мм рт. ст. Оценивалась эффективность терапии эпросартаном в дозе 400, 600, 800, 1200 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо, продолжительность лечения составляла 8 недель. Согласно полученным результатам, оптимальная начальная доза препарата составляла 600 мг в сутки .

В ходе 13-недельного двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования с параллельными группами 243 пациента получали эпросартан в суточной дозе 400-800 мг один-два раза в день. Доза препарата корригировалась в течение первых 9 недель до достижения оптимального гипотензивного эффекта, после чего терапия препаратом в эффективной дозе продолжалась еще 4 недели. Еще раз подтверждено гипотензивное действие эпросартана (диастолическое АД снизилось в группе лечения в среднем на 9 мм рт. ст. против 4 мм рт. ст. в группе плацебо), причем терапевтический эффект был одинаковым при приеме препарата один или два раза в сутки. Терапия эпросартаном (прием один раз в сутки) оказалась эффективной в 46,8% случаев.

В ряде исследований удалось показать, что по эффективности блокаторы ангиотензиновых рецепторов по меньшей мере не уступают ингибиторам АПФ (). Например, проводимая в ходе 26-недельного двойного слепого, клинического (528 пациентов в возрасте 21-78 лет с артериальной гипертензией легкой и средней тяжести) исследования терапия эпросартаном в дозе 400-600 мг в сутки оказалась эффективнее, чем лечение эналаприлом в дозе 5-20 мг в сутки. Пациентов, у которых гипотензивная терапия признана эффективной, оказалось больше в группе эпросартана (81,7%) по сравнению с группой эналаприла (73,4%). При анализе полученных результатов выяснилось, что в подгруппе больных старческого возраста частота случаев «ответа на лечение» оказалась такой же, как и у молодых пациентов . Сходные результаты получены и в ходе другого исследования, посвященного сравнительной оценке гипотензивного действия эпросартана и эналаприла при артериальной гипертензии легкой и средней тяжести .

Сравнительная эффективность эпросартана (400-800 мг в сутки в два приема) и эналаприла (10-40 мг в сутки в один прием) при тяжелой артериальной гипертензии изучалась в ходе 10-недельного двойного слепого исследования с участием 118 пациентов (78% из них в возрасте старше 65 лет) . Доза титровалась каждые две недели; при необходимости к терапии добавляли гидрохлоротиазид (гипотиазид по 25 мг в сутки). Терапия эпросартаном привела к более значимому снижению цифр систолического и диастолического АД по сравнению с эналаприлом; дополнительное назначение мочегонных средств потребовалось в обеих группах у почти одинакового числа пациентов (39% больных в группе эпросартана, 37% — в группе эналаприла). Таким образом, по сравнению с эналаприлом эпросартан более эффективно снижает повышенное систолическое АД при тяжелой артериальной гипертензии.

В ряде исследований оценивалась эффективность различных блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Например, в 8-недельном исследовании приняли участие 567 пациентов с артериальной гипертензией легкой и средней тяжести (). Терапия ирбесартаном в дозе 300 мг в сутки оказалась несколько более эффективной, чем лечение лосартаном в дозе 100 мг в сутки; доля пациентов, ответивших на лечение, составила соответственно 52% и 42%. В ходе 4-недельного двойного слепого, рандомизированного, клинического исследования с участием 60 пациентов было выявлено, что эпросартан (600 мг один раз в сутки) действует эффективнее, чем лосартан (50 мг один раз в сутки). Пациенты, у которых терапия была признана эффективной, в группе эпросартана составили 73% и в группе лосартана — 53% .

Важнейшим требованием к современным гипотензивным средствам является высокая продолжительность воздействия, позволяющая контролировать АД на протяжении 24 ч. Для оценки выраженности и продолжительности гипотензивного действия пролонгированных препаратов Управление США по контролю за лекарствами и продуктами (Food and Drug Administration — FDA) предложило в 1988-1990 гг. использовать коэффициент «конечный:пиковый» (trough:peak, Т/Р), то есть соотношение между наименьшим снижением систолического или диастолического давления в конце междозового интервала и максимальным его снижением на высоте эффекта препарата. Оптимальной представляется гипотензивная терапия, при которой отсутствуют значительные колебания АД в течение суток, то есть этот коэффициент должен стремиться к единице, или к 100%. По рекомендациям FDA, коэффициент «конечный:пиковый» должен быть не менее 50%; это означает, что современные гипотензивные средства должны обеспечивать снижение АД через 24 часа после приема не менее чем на 50% от снижения показателей в период максимального гипотензивного действия. Это позволяет обеспечить эффективный контроль АД между приемами препарата; невысокие колебания АД способствуют уменьшению повреждения сосудистой стенки, а следовательно, уменьшается частота сердечно-сосудистых осложнений артериальной гипертензии.

Значения коэффициента Т/Р для различных блокаторов ангиотензиновых рецепторов представлены в .

С помощью амбулаторного мониторирования АД показано, что однократный прием блокаторов ангиотензиновых рецепторов обеспечивает контроль уровня АД на протяжении суток, в том числе в утренние часы, когда особенно велик риск развития сосудистых катастроф (инфарктов миокарда и инсультов); лишь лосартан в некоторых случаях приходится применять два раза в сутки. Наибольшие значения коэффициента Т/Р (т. е. наибольшая продолжительность эффективного гипотензивного действия) выявлены при использовании эпросартана, ирбесартана и кандесартана.

Высокая эффективность блокаторов ангиотензиновых рецепторов сочетается с хорошей переносимостью. Согласно данным, полученным в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, частота побочных эффектов на фоне терапии препаратами этой группы не отличается от этого показателя в группе плацебо. В частности, частота побочных эффектов на фоне терапии лосартаном составляет 15,3% против 15,5% в группе плацебо, на фоне терапии вальсартаном — 15,7% против 14,5%; частота побочных эффектов на фоне терапии эпросартаном приведена в табл. 5. Очень важно, что препараты этой группы в отличие от ингибиторов АПФ не вызывают и не усиливают кашель. Таким образом, блокаторы ангиотензиновых рецепторов достаточно безопасны; противопоказаниями к их применению являются только беременность, гиперкалиемия и двусторонний стеноз почечных артерий.

Согласно Национальным рекомендациям по диагностике и лечению артериальной гипертензии (2001), абсолютным показанием к применению блокаторов ангиотензиновых рецепторов является непереносимость ингибиторов АПФ (кашель при их применении), относительным показанием — застойная сердечная недостаточность. Последняя рекомендация связана с тем, что, как показали Pitt B. и соавт. (1997), лосартан способен увеличивать продолжительность жизни у больных хронической сердечной недостаточностью.

Следует, однако, отметить, что угнетение эпросартаном и симпатоадреналовой, и ангиотензин-альдостероновой систем приводит к существенному снижению систолического АД, поэтому применение этого препарата перспективно при изолированной систолической гипертензии, артериальной гипертензии после инсульта, ожирении, стресс-индуцированной, метаболической, алкогольной гипертензии (Кобалава Ж. Д., Моисеев В. С., 2000).

Литература

Argenziano L., Trimarco B. Effect of eprosartan and enalapril in the treatment of elderly hypertensive patients: subgroup analysis of a 26-week, double-blind, multicentre study. Eprosartan Multinational Study Group. Curr Med Res Opin, 1999; 15(1):9-14.
Gavras I., Gavras H. Effects of eprosartan versus enalapril in hypertensive patients on the renin-angiotensin-aldosterone system and safety parameters: results from a 26-week, double-blind, multicentre study. Eprosartan Multinational Study Group. Curr Med Res Opin, 1999; 15(1):15-24.
Gradman A. H., Gray J., Maggiacomo F., Punzi H., White W. B. Assessment of once-daily eprosartan, an angiotensin II antagonist, in patients with systemic hypertension. Eprosartan Study Group. Clin Ther, 1999; 21(3):442-453.
Hedner T., Himmelmann A., for the Eprosartan Multinational Study Group. The efficacy and tolerance of once and twice daily doses of eprosartan in essential hypertension. J. Hypertens, 1999; 17:129-136.
Kassler-Taub K., Littlejohn T., Elliot W. et al., for the Irbesartan Study Investigators. Сomparative efficacy of two angiotensin II receptor antagonists, irbesartan and losartan, in mild to moderate hypertension. Am J Hypertens. 1998; 11:445-53.
Ohlstein E. H., Brooks D. P., Feuerstein G. Z., Ruffolo R. R. Inhibition of sympathetic outflow by the angiotensin II receptor antagonist, eprosartan, but not by losartan, valsartan or irbesartan: relationship to differences in prejunctional angiotensin II receptor blockade. Pharmacology, 1997; 55(5):244-51.
Oparil S. Eprosartan versus enalapril in hypertensive patients with angiotensin-converting enzyme inhibitor cough. Curr Ther Res, 1999; 60(1):1-14.
Ponticelli C., for the Eprosartan Study Group. Comparison of the efficacy of eprosartan and enalapril in patients with severe hypertension. Am J Hypertens, 1997; 10:128A.
Puig J. G., Mateos F., Buno A., Ortega R., Rodriguez F., Dal-Re. R. Effect of eprosartan and losartan on uric acid metabolism in patients with essential hypertension. J. Hypertens, 1999; 17(7):1033-1039.
Weber M. Clinical efficacy of eprosartan. Pharmacotherapy. 1999; 19(4, part 2):95-101.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной смертности в мире, приводя к 17,5 млн смертей в год. 7,6 млн человек ежегодно умирают от инфаркта, 5,7 млн — от инсульта. По предварительным прогнозам, общее количество смертей от ССЗ к 2020 г. составит около 25 млн. К этому же году сердечно-сосудистые заболевания прогнозируются как ведущая причина утраты трудоспособности. В связи с этим продолжается поиск новых лекарственных средств с целью снижения заболеваемости и смертности от ССЗ.

В 90-е годы XX в. появилась новая группа фармакологических препаратов, действие которых основано на торможении активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) на уровне ангиотензиновых рецепторов I типа для ангиотензина II. Эти препараты получили название блокаторы ангиотензиновых рецепторов I типа (БРА), или антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА).

В настоящее время продолжается изучение места БРА в лечении сердечно-сосудистой патологии. Класс БРА пополняется новыми представителями (табл. 1).

Таблица 1. Классификация блокаторов ангиотензина II

Лекарственное средство	Химическая группа	Фармакологическая активность	Характер связи с рецептором	Сродство к рецепторам АТ I
Валсартан	Негетероциклический		Неконкурентная
Ирбесартан	Бифенилтетразол		Неконкурентная
Кандесартан	Бифенилтетразол	Пролекарство (CV 11974)	Неконкурентная
Лозартан	Бифенилтетразол	Пролекарство (Е3174)	Неконкурентная
Телмисартан	Небифенилтетразол		Неконкурентная
Эпросартан	Небифенилтетразол		Конкурентная

По механизму действия БРА напоминают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), которые подавляют АПФ, участвующий в превращении неактивного ангиотензина (АТ) I в АТ II, являющийся мощным вазоконстриктором и обладающий рядом других эффектов. За последние годы проведено несколько исследований, целью которых был поиск ответов на следующие вопросы:

. насколько БРА эффективнее ИАПФ в лечении сердечно-сосудистой патологии;

. является ли комбинация ИАПФ и БРА более эффективной при лечении сердечно-сосудистой патологии, чем ИАПФ или БРА.

Результаты последних исследований позволяют однозначно утверждать: прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний связано с нарастанием активности РААС. Хроническая гиперактивация РААС проявляется увеличением содержания в крови и тканях ее главного эффекторного пептида - ангиотензина II. К числу основных физиологических эффектов ангиотензина II относятся вазоконстрикция, усиление синтеза и секреции альдостерона, задержка натрия и воды, повышение тонуса симпатической нервной системы, усиление высвобождения вазопрессина, эндотелина-1 и норадреналина, стимуляция роста кардиомиоцитов и клеток соединительной ткани в миокарде, пролиферации гладкомышечных клеток и фибробластов в сосудистой стенке, а также мезангиальных клеток в почечных клубочках. Повреждающее воздействие ангиотензина II на органы-мишени выражается в развитии гипертрофии миокарда и миокардиофиброза, прогрессировании атеросклероза, повышении внутриклубочкового давления с последующим развитием нефросклероза, патологической цереброваскулярной реконструкции. Эффекты ангиотензина II и других эффекторных пептидов РААС опосредуются специфическими ангиотензиновыми рецепторами. Ангиотензин II воздействует главным образом на рецепторы 1-го и 2-го типов (АТ1 и АТ2). Большинство связанных с активацией РААС функциональных и структурных изменений в сердце, сосудах и почках обусловлено влиянием ангиотензина II на АТ1-рецепторы. Снижение активности РААС может быть обеспечено либо подавлением синтеза ангиотензина II, либо блокадой АТ1-рецепторов. В клинических условиях для решения этой задачи применяют ИАПФ или БРА. Каждый из этих способов воздействия на РААС имеет свои достоинства и недостатки. Известно, что АПФ контролирует образование лишь 15—20% ангиотензина II. Образование АТII может осуществляться помимо основного пути, в котором ключевую роль играет АПФ, другими способами, в которых участвуют химазы, катепсин G, тканевой активатор плазминогена, тонин и т.д. Альтернативное, независимое от АПФ образование АТII происходит главным образом в тканях. В связи с этим при лечении ИАПФ снижение активности АТII в крови не исключает отсутствия выраженных изменений его содержания в тканях. Именно активность тканевого АТII определяет степень его повреждающего действия на органы-мишени. Длительная терапия ИАПФ сопровождается гиперренинемией и усилением образования ангиотензина I, конкурирующего с лекарственными препаратами этого класса за связывание с АПФ, а также активацией альтернативных путей превращения АТI в АТII. Вместе с тем блокада АПФ (кининазы II) не только обеспечивает уменьшение образования АТII, но и препятствует превращению брадикинина в неактивные пептиды. Воздействуя на клетки эндотелия, брадикинин стимулирует выработку оксида азота, простациклина и эндотелиального фактора гиперполяризации, которые обладают вазодилатирующими, антиагрегантными и антипролиферативными свойствами. Торможение деградации брадикинина играет важную роль в восстановлении нейрогормонального баланса при повышении активности РААС.

БРА блокируют АТ1-рецепторы и ослабляют эффекты АТII вне зависимости от путей его образования. Вместе с тем одним из следствий блокады АТ1-рецепторов является реактивное усиление образования АТII и других эффекторных пептидов РААС. В условиях блокады АТ1-рецепторов эффекторные пептиды РААС вызывают дополнительную стимуляцию других видов АТ1-рецепторов. Некоторые эффекты стимуляции АТ2-рецепторов противоположны эффектам стимуляции АТ1-рецепторов. Так, воздействие ангиотензина II на АТ2-рецепторы вызывает вазодилатацию, натрийурез, торможение гипертрофии кардиомиоцитов и пролиферации фибробластов в миокарде, а также пролиферации и миграции эндотелиальных, гладкомышечных и мезангиальных клеток. Одним из эффектов стимуляции АТ2-рецепторов является активация кининогена, что способствует образованию брадикинина в сосудистой стенке, а следовательно, усилению высвобождения оксида азота, простациклина и эндотелиального фактора гиперполяризации. Таким образом, благоприятные фармакологические эффекты складываются из прямого блокирующего влияния на АТ1-рецепторы и косвенного стимулирующего воздействия на АТ2-рецепторы (рис. 1).

Рис. 1. Точки воздействия ИАПФ и АРА

Преимущество БРА перед ИАПФ заключается в том, что они обеспечивают более полную и селективную блокаду РААС. Кроме того, БРА способствуют реализации защитных эффектов ангиотензина II за счет усиления его воздействия на АТ2-рецепторы и не оказывают непосредственного влияния на калликреин-кининовую систему, с активацией которой связаны основные побочные эффекты ИАПФ — сухой кашель и ангионевротический отек. С другой стороны, предотвращение распада брадикинина не только повышает риск развития побочных эффектов ИАПФ, но и является важным компонентом их органопротективного действия.

Показания к применению ИАПФ и БРА идентичны. Оба класса лекарственных препаратов обеспечивают снижение АД у больных артериальной гипертензией (АГ), замедление прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН) и защиту органов-мишеней. В связи с этим у врача нередко возникает проблема выбора: какому классу лекарственных препаратов, подавляющих активность РААС, следует отдать предпочтение в той или иной клинической ситуации? Однозначного ответа на этот вопрос сегодня нет. Активно обсуждается возможность совместного применения ИАПФ и БРА для лечения ССЗ, но единого мнения о преимуществах и ограничениях этой комбинации нет. В клинической практике ИАПФ используются значительно чаще, чем БРА, так как препараты этого класса лучше изучены, более знакомы врачам и более доступны пациентам. Основанием для применения БРА, согласно требованиям рекомендаций экспертов по лечению ХСН и АГ, до настоящего времени была лишь индивидуальная непереносимость ИАПФ. Между тем полученные в последнее время данные о влиянии препаратов этих классов на течение сердечно-сосудистых заболеваний позволяют более четко определить клинические задачи, для решения которых применение БРА или комбинации ИАПФ и БРА может быть предпочтительно.

В последние годы проведено большое количество исследований, посвященных изучению эффективности БРА (рис. 2)

Рис. 2. Клинические исследования с использованием блокаторов рецепторов АТ II

Метаанализ результатов исследований антигипертензивного эффекта различных БРА (лозартана, валсартана, ирбесартана и кандесартана) показал, что на фоне постоянной терапии через 24 часа после приема препарата наибольшее снижение АД отмечается у больных, получающих кандесартан. Сравнительная оценка выраженности гипотензивного эффекта выявила достоверную разницу между кандесартаном и валсартаном . В исследовании К. Fridman et al. показано, что у больных АГ применение кандесартана в дозе 16 мг/сут обеспечивает более выраженный гипотензивный эффект, чем прием лозартана и валсартана в дозе 50 и 80 мг/сут соответственно. Подъем АД, усиление секреции альдостерона и другие негативные эффекты вводимого внутривенно ангиотензина II на фоне терапии кандесартаном выражены достоверно слабее, чем на фоне приема лозартана и валсартана. Авторы пришли к выводу о том, что кандесартан более эффективно блокирует AT1-рецепторы, чем другие БРА . В исследовании CARLOS сравнивался гипотензивный эффект комбинаций кандесартана с гидрохлортиазидом (16 и 12,5 мг соответственно) и лозартана с гидрохлортиазидом (50 и 12,5 мг соответственно) у больных АГ через 24 и 48 часов после приема препаратов на фоне предшествующих 6 недель терапии этими комбинациями. У больных, принимавших кандесартан, снижение АД было достоверно более выраженным, чем у использовавших лозартан .

Цель исследования ELITE II заключалась в сопоставлении результатов лечения лиц пожилого возраста, страдающих ХСН II-IV функционального класса, лозартаном и каптоприлом. Частота смерти от всех причин, а также внезапной смерти с успешной реанимацией у пациентов сравниваемых групп была одинаковой. При анализе выживаемости в подгруппах отмечено недостоверное преимущество каптоприла, которое достигало уровня статистической значимости у больных, получавших b-адреноблокаторы и спиронолактон, а также в подгруппе пациентов с фракцией выброса левого желудочка более 32%. Преимущество лозартана заключалось в меньшей частоте побочных эффектов . По данным исследования OPTIMAAL, лечение каптоприлом и лозартаном одинаково влияет на риск смерти больных с ХСН вследствие перенесенного инфаркта миокарда . В исследовании VALIANT показано, что каптоприл и валсартан не различаются по влиянию на прогноз больных, перенесших инфаркт миокарда, осложненный ХСН . Результаты исследования RESOLVD продемонстрировали, что у больных ХСН эналаприл и кандесартан в равной степени замедляют процесс патологического ремоделирования левого желудочка, снижают уровень мозгового натрийуретического пептида и альдостерона в крови .

К вопросу о том, какому классу лекарственных препаратов - ИАПФ или БРА - принадлежит приоритет в той или иной клинической ситуации, следует добавить еще один: в каких клинических ситуациях целесообразно их сочетанное применение? Теоретически комбинация ИАПФ и БРА выглядит весьма привлекательно: подавление АПФ позволяет уменьшить образование ангиотензина II и усилить положительные эффекты брадикинина, а блокада AT1-рецепторов - свести к минимуму возможность реализации негативных эффектов ангиотензина II, образующегося не АПФ-зависимыми путями, и направить его действие на AT2-рецепторы.

Добавлять ИАПФ к терапии БРА нецелесообразно, поскольку последние способствуют полному и избирательному снижению активности РААС. При этом ИАПФ подавляют вызываемое БРА реактивное повышение синтеза АТ II и вследствие этого ослабляют косвенную стимуляцию рецепторов АТ II 2-го типа, которая считается одним из основных механизмов антигипертензивного действия БРА. Сторонники применения этой комбинации ссылаются на то, что, во-первых, только ИАПФ не могут обеспечить полной блокады РААС, в то время как дополнительное применение БРА позволяет более значимо снизить ее активность. Во-вторых, фармакологические эффекты ИАПФ опосредуются не только влиянием на РААС, но и торможением деградации брадикинина. В-третьих, вызываемое ИАПФ торможение образования АТ II способствует повышенному превращению АТ I в АТ III и IV, которое особенно усиливается в условиях реактивного подъема уровня АТ I, вызываемого БРА.

Опыт применения данной комбинации ограничен, первые результаты весьма неоднозначны. Однако именно комбинация ИАПФ с БРА может оказаться полезной и даже незаменимой при лечении высокорениновых форм АГ.

Эффективность комбинации ИАПФ и БРА была доказана в нескольких исследованиях. В двойном слепом проспективном исследовании CALM (CAndesartan and Lisinopril Microalbuminuria study) участвовали 199 пациентов с АГ и сахарным диабетом типа 2 (СД 2). Сравнивалась антигипертензивная эффективность монотерапии БРА кандесартаном в дозе 16 мг/сут, ИАПФ лизиноприлом в дозе 20 мг/сут и их комбинации. Средний срок наблюдения составил 24 недели. При применении комбинированного лечения отмечено достоверно большее снижение артериального давления (АД), чем при монотерапии каждым препаратом.

Клинические результаты двухуровневой блокады РААС у больных с ХСН оказались менее впечатляющими, чем ожидалось. В исследовании VALIANT сравнивали влияние терапии валсартаном, каптоприлом и их комбинацией на прогноз больных, перенесших инфаркт миокарда, осложненный в остром периоде сердечной недостаточностью. По влиянию на общую смертность, а также комбинированный критерий оценки, включавший сердечно-сосудистую смертность, частоту развития инфаркта миокарда и прогрессирования ХСН, сочетанное использование валсартана и каптоприла оказалось не более эффективным, чем их применение по отдельности, но сопровождалось увеличением частоты побочных явлений . Результаты исследования RESOLVD показали, что у больных с ХСН сочетанное применение эналаприла и кандесартана по сравнению с их раздельным использованием сопровождается достоверным усилением гипотензивного эффекта и тормозящего влияния терапии на прирост конечно-диастолического объема левого желудочка, но незначительно повышает риск смерти . В исследовании Val-HeFT добавление валсартана к комбинированной терапии больных с ХСН, включавшей эналаприл, не оказывало влияния на выживаемость, но приводило к достоверному снижению риска госпитализации. Результаты этого исследования вызвали некоторую настороженность в отношении применения комбинации нейрогуморальных модуляторов с целью предотвращения прогрессирования ХСН, так как анализ данных, которые были получены в подгруппах больных, показал, что сочетание ИАПФ, БРА и b-адреноблокаторов оказывает негативное влияние на прогноз .

Более обнадеживающие результаты применения БРА в составе комплексной фармакотерапии больных с ХСН получены в программе CHARM . Терапия кандесартаном (дозу титровали до 32 мг/сут) сопровождалась едва не достигшим статистической значимости снижением общей смертности на 9% (p=0,055), достоверным снижением смертности от сердечно-сосудистых причин на 12%, частоты госпитализаций в связи с ХСН на 21% и частоты первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин или госпитализация в связи с ХСН) на 16%. Применение кандесартана у больных с фракцией выброса левого желудочка менее 40% и непереносимостью ИАПФ (исследование CHARM-Alternative) позволило достоверно снизить частоту первичной конечной точки на 23%. Сочетанное использование кандесартана и ИАПФ у больных с низкой фракцией выброса левого желудочка, по данным исследования CHARM-Added, сопровождалось достоверным снижением частоты первичной конечной точки на 15% и частоты смертельных исходов от сердечно-сосудистых причин на 16%. В исследовании CHARM-Preserved у больных с сохраненной фракцией выброса левого желудочка частота первичной конечной точки на фоне лечения кандесартаном снижалась недостоверно на 11%, но даже в этом исследовании (равно как и в двух других) терапия кандесартаном приводила к статистически значимому сокращению числа госпитализаций в связи с прогрессированием ХСН .

Программа CHARM позволила получить доказательства позитивного влияния кандесартана на прогноз больных с ХСН вне зависимости от наличия или отсутствия систолической дисфункции левого желудочка, а также пола, возраста больных и сопутствующей терапии.

Для определения места комбинации БРА и ИАПФ в лечении больных высокого сердечно-сосудистого риска было проведено исследование ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial). Результаты этого испытания, включавшего 25620 пациентов и длившегося 5,5 года, были представлены 31 марта 2008 г. на 57-й ежегодной научной сессии Американского кардиологического колледжа.

Основная цель, которую вначале поставили перед собой исследователи, заключалась в том, чтобы оценить, будет ли ежедневный прием 80 мг телмисартана по крайней мере таким же эффективным, как ежедневный прием 10 мг рамиприла, в снижении главной конечной точки, включающей кардиоваскулярную смерть, инфаркт миокарда, инсульт и госпитализацию по поводу сердечной недостаточности. Вторая часть исследования посвящена вопросу, будет ли комбинация телмисартана и рамиприла лучше применения одного рамиприла в снижении этих конечных точек.

Все понимали, что с теоретической точки зрения такая комбинация является уникальной возможностью блокады неблагоприятных патофизиологических эффектов прогрессирования сосудистых поражений. Так родилась идея разделить исследование на несколько частей.

Третья часть исследования, получившая название ONTARGET/TRANSCEND, посвящена использованию БРА у пациентов, которые по разным причинам не переносят ингибиторы АПФ. Телмисартан сравнивался с плацебо, поскольку на сегодняшний день не доказана эффективность другого БРА или другой группы препаратов.

Результаты этого испытания четко показали, что телмисартан так же эффективен, как и рамиприл, в снижении главной конечной точки (р<0,003) и столь же эффективен в снижении дополнительных конечных точек, как в исследовании НОРЕ (p<0,001), при сохранении более 90% преимуществ применения рамиприла у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском. Как и ожидалось, переносимость телмисартана была значительно лучше в связи с меньшим количеством таких побочных эффектов, как кашель и ангионевротический отек. Одним из основных доказательств исследования является то, что БРА телмисартан не увеличивает риск развития ИМ у пациентов высокого риска, а снижает его.

Таким образом, на сегодняшний день доказана возможность использования телмисартана с той же целью, что и рамиприла. Это очень важно для клинической практики.

Не обошлось и без неожиданностей. Для исследователей стал сюрпризом тот факт, что комбинация ингибитора АПФ и БРА не дала дополнительных положительных преимуществ, как это было показано в экспериментальных исследованиях. Кроме того, в ряде случаев получен негативный эффект в отношении функции почек, что сделало необходимым проведение ретро-спективного анализа полученных данных с целью оценки функции почек у больных, у которых наблюдалось ухудшение состояния при применении комбинированной терапии.

В исследовании ONTARGET показана возможность профилактики развития новых эпизодов сахарного диабета или нарушения толерантности к глюкозе на фоне лечения телмисартаном. Однако если в исследовании НОРЕ с рамиприлом было продемонстрировано достоверное уменьшение количества новых клинически значимых случаев СД, то в ONTARGET этот эффект не столь достоверен, а позитивный клинический результат в плане уменьшения толерантности к глюкозе получен преимущественно у пациентов, уже имевших такое нарушение.

Поскольку мы говорим о конкретном исследовании, необходимо отметить, что в его основе лежит современная базисная терапия. В ходе ONTARGET вероятность развития сосудистых осложнений предполагала использование антитромбоцитарных препаратов; у больных с высоким уровнем холестерина липо-протеидов низкой плотности применялись статины; пациенты с ишемической болезнью сердца получали бета-адреноблокаторы. Все эти группы лекарственных средств являются жизненно важной терапией для кардиологического больного. Но при этом следует помнить, что в реальной клинической практике доказанный эффект одного или двух препаратов нельзя переносить на эффект класса. Исследование ONTARGET показало, что сегодня имеются четкие доказательства в отношении длительного профилактического эффекта единственного из всей группы БРА препарата - телмисартана.

Исследования по изучению эффективности БРА, проведенные в последние годы, нашли отражение в положениях экспертов в ряде рекомендаций. Так, в Рекомендациях ЕОАГ/ЕОК 2007 г. отмечено: «Комбинации ИАПФ и БРА изучаются в исследованиях, которые проводятся в настоящее время. Хотя препараты этой группы могут перекрывать действие друг друга на различных уровнях и обладают одинаковым механизмом действия, тем не менее их комбинация более значимо снижает АД и обладает более выраженным антипротеинурическим эффектом, чем каждый компонент у пациентов с диабетической и недиабетической нефропатией. Эта комбинация приводила к улучшению выживаемости при ХСН. Тем не менее, остается неясным, могут ли преимущества этой комбинации быть повторены простым повышением дозы каждого компонента в качестве монотерапии.

Показания для назначения БРА:

. Хроническая сердечная недостаточность

. Перенесенный инфаркт миокарда

. Диабетическая нефропатия

. Гипертрофия левого желудочка

. Фибрилляция предсердий

. Метаболический синдром

. Кашель при приеме ИАПФ.

Позиция БРА в фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний окончательно не определена. Естественно, препараты этого класса могут выступать как альтернатива ИАПФ в случаях их индивидуальной непереносимости. Но основным направлением клинического применения БРА, по-видимому, станет органопротекция. Прежде всего следует отметить многообещающие результаты использования препаратов этого класса с целью предупреждения нарушений мозгового кровообращения и прогрессирования функциональной неполноценности почек. Перспективным представляется применение БРА для профилактики СД типа 2, особенно для лечения больных с метаболическим синдромом. Специальных клинических исследований заслуживает способность БРА предотвращать негативные следствия острой ишемии и реперфузии миокарда.

Несомненно, ИАПФ и БРА являются высокоэффективными лекарственными средствами, улучшающими прогноз больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Очевидно, их эффективность обусловлена не столько антигипертензивным действием, сколько влиянием на другие, неизученные механизмы развития ССЗ. В связи с этим необходимы дальнейшие исследования механизмов действия БРА и более четкое определение показаний к их назначению.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Cohn J.N., Tognoni G.A . // New Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 345. - P. 1667-1675.

2. Dickstein K., Kjekshus J. // Lancet. - 2002. - Vol. 360. - Р. 752-760.

3. Elmfeldt D., Olofsson B., Meredith P . // Blood Pressure. - 2002. - Vol. 11. - Р. 293-301.

4. Fridman K.U.B., Elmfeldt D., Wysocki M . et al. // Blood Pressure. - 2002. - Vol. 11. - Р. 244-252.

5. Koenig W . // Clin. Drug Invest. — 2000. - Vol. 19. - Р. 239-246.

6. McKelvie R.S., Yusuf S., Pericak D. et al. // Circulation. — 1999. - Vol. 100. - Р. 1056-1064.

7. Pfeffer M.A., McMurray J.J., Velazquez E.J . et al. // New Engl. J. Med. - 2003. - Vol.349. - Р. 1893-1906.

8. Pfeffer M.F., Swedberg K., Granger C.B. et al. // Lancet. - 2003. - Vol. 362. - Р. 759-766.

9. Pitt B., Pool-Wilson P., Segal R. et al. // Lancet. - 2000. - Vol. 355. - Р. 1582-1587.

10. Schrader J., Luders S., Kulschewski A. et al. // Stroke. — 2003. - Vol. 34. - Р. 1699-1703.

Медицинские новости. - 2009. - №6. - С. 11-15.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.

Catad_tema Артериальная гипертензия - статьи

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов в лечении артериальной гипертонии

Опубликовано в журнале:
«РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ»; Кардиология; ТОМ 15; № 23; 2007; стр. 1-5.

А.Д. Васильева
РГМУ

Основные цели в лечении артериальной гипертонии - это контроль над уровнем артериального давления, предупреждение поражения органов мишеней и достижение максимальной приверженности к терапии.

В настоящее время для терапии артериальной гипертонии в качестве первоначального средства снижения артериального давления экспертами ВОЗ и Международного общества по изучению артериальной гипертонии рекомендовано шесть классов препаратов . Это такие хорошо известные препараты, как β-блокаторы, диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, α-блокаторы. Также в новых рекомендациях по лечению артериальной гипертонии в этот список впервые включены блокаторы рецепторов ангиотензина II . Эти препараты отвечают всем необходимым требованиям для лечении артериальной гипертонии.

Механизм действия блокаторов ангиотензина заключается в конкурентном ингибировании рецепторов ангиотензина II. Ангиотензин II является основным гормоном ренин-ангиотензиновой системы, он вызывает вазоконстрикцию, задержку соли и воды в организме и способствует ремоделированию сосудистой стенки и миокарда. Таким образом, можно выделить 2 основных негативных эффекта ангиотензина II - гемодинамический и пролиферативный. Гемодинамический эффект заключается в системной вазоконстрикции и росте артериального давления, что зависит также и от стимулирующего действия ангиотензина II на другие прессорные системы. Сопротивление кровотоку повышается преимущественно на уровне эфферентных артериол почечных клубочков, следствием чего является повышение гидравлического давления в клубочковых капиллярах. Повышается также проницаемость клубочковых капилляров. Пролиферативный эффект заключается в гипертрофии и гиперплазии кардиомиоцитов, фибробластов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток артериол, что сопровождается уменьшением их просвета. В почках происходит гипертрофия и гиперплазия мезангиальных клеток.

Ангиотензин II обусловливает высвобождение норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервов, повышается активность центрального звена симпатической нервной системы. Аниготензин II увеличивает синтез альдостерона, который вызывает задержку натрия и увеличение экскреции калия. Увеличивается также высвобождение вазопрессина, что ведет к задержке в организме воды. Существенно, что ангиотензин II ингибирует активатор плазминогена и способствует высобождению мощнейшего прессорного агента - эндотелина I. Указывают и на цитотоксическое действие на миокард, и, в частности, увеличение образования супероксид аниона, который может окислять липиды и инактивировать оксид азота.

Ангиотензин II инактивирует брадикинин, вызывая тем самым снижение образования оксида азота . В результате существенно ослабляются положительные эффекты оксида азота - вазодилатация, антипролиферативные процессы, агрегация тромбоцитов . Эффекты ангиотензина II реализуются через специфические рецепторы. Обнаружены два основных подтипа рецепторов ангиотензина II: АТ 1 и АТ 2 . АТ 1 являются наиболее распространенными, они опосредуют большинство перечисленных выше эффектов ангиотензина (вазоконстрикцию, задержку соли и воды и процессы ремоделирования). Блокаторы рецепторов ангиотензина II замещают ангиотензин II на рецепторе АТ 1 и благодаря этому препятствуют развитию указанных выше неблагоприятных эффектов.

Существует два типа воздействия на ангиотензин II: снижение его образования с помощью ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ) и блокада рецепторов к ангиотензину II (блокаторы ангиотензиновых рецепторов). Снижение образования ангиотензина II с помощью ингибиторов АПФ давно и прочно зарекомендовало себя в клинической практике, однако эта возможность не затрагивает не АПФ-зависимые пути образования ангиотензина II (такие как эндотелиальная и почечная пептидазы, тканевой активатор плазминогена, химаза, катепсин G и эластаза, которые могут активироваться компенсаторно при применении ингибиторов АПФ), и является неполной . Кроме того, неселективно ослабляется действие ангиотензина II на все типы рецепторов к этой субстанции. В частности, уменьшается действие ангиотензина II на рецепторы АТ 2 (рецепторы второго типа), через которые осуществляются совсем иные свойства ангиотензина II (анти-пролиферативные и вазодилатирующие), оказывающие блокирующее действие в отношении патологического ремоделирования органов-мишеней. При длительном применении ингибиторов АПФ возникает эффект «ускользания», выражающийся в снижении его действия на нейрогормоны (восстанавливается синтез альдостерона и ангиотензина), так как постепенно начинает активизироваться не АПФ-зависимый путь образования ангиотензина II.

Другой путь снижения действия ангиотензина II -селективная блокада рецепторов АТ 1 , что также стимулирует АТ 2 -рецепторы; при этом отсутствует действие на калликреинкининовую систему (потенцирование действия которой определяет часть положительных эффектов ингибиторов АПФ). Таким образом, если ингибиторы АПФ осуществляют неселективную блокаду негативного действия АТ II, то блокаторы рецепторов АТ II (БРА II) осуществляют селективную (полную) блокаду действия АТ II на АТ 1 -рецепторы.

Кроме того, стимуляция ангиотензином II незаблокированных рецепторов АТ 2 может сыграть дополнительную положительную роль, поскольку происходит увеличение выработки оксида азота как через брадикинин-зависимый, так и брадикинин-независимый механизмы . Таким образом, теоретически применение блокаторов рецепторов ангиотензина II может иметь двойной положительный эффект - как через блокаду рецепторов АТ 1 , так и через стимуляцию ангиотензином II незаблокированных рецепторов АТ 2 .

Первым блокатором рецепторов ангиотензина II был лозартан, зарегистрированный для лечения артериальной гипертонии в 1994 г В дальнейшем появились такие препараты данного класса, как валсартан, кандесартан, ирбесартан и недавно зарегистрированный в России эпросартан. С момента внедрения в клиническую практику этих препаратов выполнено большое количество исследований, подтверждающих их высокую эффективность и благоприятный эффект на конечные точки. Рассмотрим наиболее важные клинические исследования.

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study) , продолжавшееся около 5 лет, стало одним из центральных, продемонстрировавших эффективное воздействие лозартана на конечные точки при АГ. В исследовании LIFE приняли участие 9193 пациента в возрасте 55-80 лет с АГ и признаками гипертрофии левого желудочка (ЭКГ-критерии). По истечении 1-2-недельного вводного периода приема плацебо пациенты с уровнем систолического АД 160-200 мм рт.ст. и диастолического АД - 95-115 мм рт.ст. были рандомизированы в группы приема лозартана или атенолола. При недостаточном снижении уровня АД допускалось присоединение гидрохлортиазида или других антигипертензивных препаратов, за исключением иАПФ, сартанов и β-блокаторов. При подведении итогов выяснилось, что в группе лозартана смерть от всех причин наступила у 63 больных, а в группе атенолола - у 104 больных (р=0,002). Число умерших в результате кардиоваскулярной патологии составляло 38 в группе лозартана и 61 в группе атенолола (р=0,028). Ишемический инсульт развился у 51 больного, получавшего лозартан, и у 65 больных, получавших атенолол (р=0,205), а острый инфаркт миокарда - у 41 и 50 больных соответственно (р=0,373). Госпитализация по поводу обострения ХСН потребовалась 32 пациентам из группы лозартана и 55 - из группы атенолола (р=0,019).

Среди больных сахарным диабетом (СД) в исследовании LIFE первичные конечные точки наблюдали у 17 больных, получавших лозартан, и у 34 получавших атенолол. От сердечно-сосудистых заболеваний скончалось 4 больных СД, получавших лозартан, и 15 больных, получавших атенолол. Число умерших по другим причинам составило 5 и 24 соответственно. Средний уровень АД к концу наблюдения в группах лозартана и атенолола составил 146/79 и 148/79 мм рт.ст. соответственно, снижение составило 31/17 и 28/17 мм рт.ст. от начальных показателей соответственно. У больных СД, получавших лозартан, значительно реже наблюдалась альбуминурия по сравнению с группой атенолола (8 и 15% соответственно, р=0,002), что свидетельствует о ренопротективных свойствах лозартана и о его способности нормализовывать функцию эндотелия, одним из признаков нарушения которой является альбуминурия . Лозартан оказался значительно эффективнее атенолола в отношении регресса гипертрофии миокарда левого желудочка, что представляется особенно важным, поскольку гипертрофия миокарда считается важным предиктором неблагоприятных кардиоваскулярных осложнений . У больных СД степень гликемии в группах приема лозартана и атенолола не различалась, однако дальнейший анализ показал, что прием лозартана ассоциировался с повышением чувствительности тканей к инсулину . На фоне приема лозартана уровень мочевой кислоты в сыворотке крови больных снизился на 29% (р=0,004), что отразило урикозурическое действие препарата. Повышенный уровень мочевой кислоты ассоциирован с сердечно-сосудистой заболеваемостью и может рассматриваться в качестве фактора риска АГ и ее осложнений . Столь выраженным влиянием на уровень мочевой кислоты из всех сартанов обладает только лозартан , что может быть использовано у больных АГ с гиперурикемией.

В настоящее время иАПФ сохраняют лидирующие позиции в качестве средств лечения АГ при СД , однако столь же целесообразным считается использование у этой категории больных сартанов , поскольку эти препараты также оказывают антипролиферативный и антисклеротический эффекты в отношении почечной ткани, то есть обладают нефропротективными свойствами, уменьшая выраженность микроальбуминурии и протеинурии. Благодаря нефропротективным свойствам степень редукции количества выделяемого с мочой белка при применении лозартана превышает 30% . Таким образом, в исследовании LIFE в течение 5-летнего наблюдения у лозартан-леченных больных по сравнению с группой атенолола наблюдалось 13%-е снижение основных сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) без различий в риске развития инфаркта миокарда, но с 25%-м различием в частоте инсультов. Эти данные были получены на фоне более выраженной регрессии ГЛЖ (по данным ЭКГ) в группе получавших лозартан.

Одним из важнейших свойств блокаторов ангиотензиновых рецепторов является их нефропротективный эффект, что было изучено во многих рандомизированных исследованиях. В нескольких плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что этот класс препаратов задерживает развитие конечной стадии почечной недостаточности или значительное увеличение сывороточного креатинина и снижает или предупреждает развитие микроальбуминурии или протеинурии у больных как с диабетической, так и с недиабетической нефропатией . При сравнении различных режимов терапии получены данные о превосходстве блокаторов ангиотензиновых рецепторов или ингибиторов АПФ у больных с протеинурической диабетической нефропатией и недиабетической нефропатией над антагонистами кальция в предупреждении развития терминальной почечной недостаточности. В настоящее время большое внимание уделяется профилактике микроальбуминурии или протеинурии. Было доказано, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов более эффективны в снижении экскреции белка по сравнению с β-блокаторами , антагонистами кальция или диуретиками . Нефропротективные свойства лозартана были продемонстрированы в 6-месячном многоцентровом проспективном исследовании RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the All Antagonist Losartan), в котором приняли участие 422 пациента с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией. В исследование включили больных с протеинурией (соотношение альбумин/креатинин в первой утренней порции мочи не менее 300 мг/л) и уровнем креатинина в сыворотке крови 1,3-3,0 мг/дл. К терапии обычными антигипертензивными препаратами (за исключением иАПФ и сартанов) добавляли лозартан (50 мг в сутки) или плацебо. В случае если целевой уровень АД не достигался в течение 4 недель, суточную дозу лозартана увеличивали до 100 мг При недостаточном гипотензивном эффекте на 8-м месяце лечения к схеме подключали диуретики, антагонисты кальция, β-блокаторы или препараты центрального действия. Период наблюдения в среднем составил 3-4 года. Уровень суточной экскреции альбумина с мочой снизился с 115±85 мг до 66±55 мг (р=0,001), а уровень гликозилированного гемоглобина - с 7,0±1,5 % до 6,6±1,26 % (р=0,001) . Добавление лозартана к схеме антигипертензивной терапии снизило частоту достижения первичных конечных точек в целом на 16%. Так, риск удвоения уровня сывороточного креатинина снижался на 25% (р=0,006), вероятность развития терминальной почечной недостаточности - на 28% (р=0,002). В группе лозартана степень редукции протеинурии составила 40% (р<0,001), в то время как в группе контроля этот показатель не изменился.

Снижение АД оказалось сопоставимым в обеих группах, что говорит об отсутствии связи между нефропротективным и гипотензивным эффектами лозартана .

В Европейских рекомендациях по артериальной гипертонии 2007 г. появилась новая позиция - развитие новых случаев сахарного диабета в процессе лечения артериальной гипертонии . Во многих клинических исследованиях была отмечена значительно большая частота новых случаев сахарного диабета у больных, получавших диуретики и/или β-блокаторы, по сравнению с ингибиторами АПФ, блокаторами ангиотензиновых рецепторов или антагонистами кальция. В недавно завершившихся исследованиях применение блокаторов ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов АПФ также ассоциировалось со значительно меньшим риском развития сахарного диабета, чем антагонистов кальция. Мета-анализ 2007 г. показал, что ассоциация антигипертензивных препаратов с риском развития сахарного диабета - самая низкая для блокаторов ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов АПФ, далее антагонистов кальция, β-блокаторов и диуретиков . Также одним из важнейших моментов при лечении артериальной гипертонии является профилактика цереброваскулярных осложнений. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов снижают риск не только первого цереброваскулярного события , но и повторных инсультов , что может быть связано с несколькими механизмами действия блокаторов ангиотензиновых рецепторов: регрессия гипертрофии миокарда левого желудочка, предотвращение дилатации левого предсердия с профилактикой мерцательной тахиаритмии, влияние на функцию эндотелия, уровни биомаркеров высокого риска, а также прямая нейро-протекция, опосредованная действием ангиотензина II через АТ 2 -рецепторы.

В заключение следует сказать, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов соответствуют всем необходимым требованиям, предъявляемым к препаратам для лечения артериальной гипертонии, и являются препаратами первой линии. Оптимальным соотношением цены и качества, представленном на Российском фармацевтическом рынке, является препарат лозартан -Вазотенз (Актавис). Он может быть рекомендован для лечения артериальной гипертонии особенно у больных с сердечной недостаточностью, после перенесенного инфаркта миокарда, с протеинурией, гиперторофией левого желудочка, фибрилляцией предсердий, метаболическим синдромом и с кашлем, вызванным ингибиторами АПФ.

Литература

1. J. Hypertens 1993; 11 (Suppl 5): S 234-5.
2. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105-1187.
3. Allegrini P. R., Zaugg C. E. Cardioprotection by the AT 1 -receptor blocker losartan is dependent on bradykinin receptor activation//J. Am. Coll. Cardiol. 1997, 29:267A
4. Ilson B. Drug interaction studies with eprosartan, a novel angiotensin II receptor antagonist. Am. J. Hypertens. 1998; 11(4 pt 2): 108A, E051 abstract.
5. Kumar K. V., Das U. N. Are free radicals involved in the pathobiology of human essential hypertension? Free Radic Res Commun 1993; 19:59-66.
6. Sica D.A. Angiotensin receptor blockers: new considerations in their mechanism of action // J Clin Hypertens (Greenwich). 2006; May; 8:5:381-385.
7. J. Hypertens 1999; 17: 1033-9.
8. Hoieggen A., Aderman M.H., Kjeldsen S.E. et a. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study// Kidney Int. 2004; Oct; 66:4: 1714-1715.
9. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359:995-1003.
10. Weir M.R. Microalbuminuria and cardiovascular disease // Clin J Am Soc Nephrol. 2007; May; 2: 3:581-590.
11. Wachtell K, Okin P.M., Olsen M.H. et al. Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy during antihypertensive therapy and reduction in sudden cardiac death: the LIFE Study //Circulation. 2007; Aug; 14: 116: 7: 700-705.
12. Olsen M.H., Fossum E., Hoieggen A. et a. Long-term treatment with losartan versus atenolol improves insulin sensitivity in hypertension: ICARUS, a LIFE substudy // J Hypertens. 2005; Apr; 23: 4:891-898.
13. Dawson J, Quinn T, Walters M. Uric acid reduction: a new paradigm in the management of cardiovascular risk?//Curr Med Chem. 2007;14: 17: 1879-1886.
14. Alderman M., Aiyer K.J. Uric acid: role in cardiovascular disease and effects of losartan // Curr Med Res Opin. 2004; Mar; 20: 3: 369-379.
15. Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В. Мочевая кислота - ключевое связующее звено кардиоренального континуума? Часть 1 //Клин фармакол тер. 2003; 12:3: 15-19.
16. Wurzner G., Gerster J.C., Chiolero A. et al. Comparative effects of losartan and irbesartan on serum uric acid in hypertensive patients with hyperuricemia and gout// J Hypertens. 2001; Oct; 19: 10: 1855-1860.
17. Ramsay L.E., Williams B, Johnston G.D. et al. Guidelines for management of hypertension: report of the working party of the British Hypertension Society// J Hum Hypert. 1999; 13:569-592.
18. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R. et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes // N Engl J Med. 2001; 345:851-860.
19. Agha A., Bashir K., Anwar E. Use of losartan in reducing microalbuminuria in normotensive patients with type-2 diabetes mellitus // Nepal Med Coll J. 2007; Jun; 9:2: 79-83.
20. European Society of Hypertension - European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee. J Hypertens 2003; 21: 1011 - 1053.
21. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105-1187.
22. Ibsen H, Olsen MH, Wachtell K, et al. Does albuminuria predict cardiovascular outcomes on treatment with losartan versus atenolol in patients with diabetes, hypertension, and left ventricular hypertrophy? The LIFE study. Diabetes Care 2006; 29:595-600.
23. Viberti G, Wheeldon NM, MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) Study Investigators Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect. Circulation 2002; 106: 672-678.
24. Vogt L, Navis G, Koster J, et al. on behalt of the Angiotensin II Receptor Antagonist Telmisartan Micardis in Isolated Systolic Hypertension (ARAMIS) Study Group. The angiotensin II receptor antagonist telmisartan reduces urinary albumin excretion in patients with isolated systolic hypertension: results of a randomized, double-blind. Placebo-controlled trial. J Hypertens 2005; 23:2055-2061.
25. Lozano J.V., Llisterri J.L., Aznar J. et al. Losartan reduces microalbuminuria in hypertensive microalbuminuric type 2 diabetics // Nephrol Dial Transplant. 2001; 16: Suppl 1:85-89.
26. Eijkelkamp W.B., Zhang Z, Remuzzi G. et al. Albuminuria is a target for renoprotective therapy independent from blood pressure in patients with type 2 diabetic nephropathy: post hoc analysis from the Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) trial // J Am Soc Nephrol. 2007; May; 18:5: 1540-1546.
27. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363:2022-2031.
28. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981-2997.
29. Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007; 369:201-207.
30. Lithell H, Hansson L, Skoog I, et al, for the SCOPE Study Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. Hypertension 2003; 21: 875-6.
31. Schrader J, Luders s, Kulschewski A, MOSES Study Group et al. Morbidity and Mortality After Stroke. Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke 2005; 36: 1218-1226.